La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) es un grupo de afecciones relacionadas con el embarazo que se desarrollan dentro del útero de una mujer. Se trata de una proliferación de tejido trofoblástico en mujeres embarazadas o recientemente embarazadas. Las células anormales empiezan en el tejido que normalmente se convertiría en la placenta, el órgano que se desarrolla durante el embarazo para alimentar al feto. Un bebé puede o no desarrollarse durante estos tipos de embarazos. La ETG incluye un espectro de trastornos proliferativos que abarcan desde molas hidatiformes no neoplásicas hasta trastornos neoplásicos malignos. Estos trastornos se originan en la capa trofoblástica del embrión, que rodea al blastocisto y se desarrolla en el corion y el amnios.
La enfermedad trofoblástica gestacional puede ocurrir durante o después de un embarazo intrauterino o ectópico. Durante un embarazo, la enfermedad suele provocar aborto espontáneo, eclampsia o muerte fetal.
Tipos de Enfermedad Trofoblástica Gestacional
La enfermedad trofoblástica gestacional se clasifica en molas hidatiformes y neoplasias trofoblásticas gestacionales.
Molas Hidatiformes (Embarazo Molar)
Las molas hidatiformes son el tipo más común de ETG, también denominadas embarazo molar. Se producen cuando el óvulo fertilizado se convierte en una masa o en un crecimiento de tejidos en lugar de un embarazo sano. Son tumores placentarios benignos con potencial maligno y consisten en proliferaciones de trofoblastos vellosos. La mayoría de las molas hidatiformes son benignas, pero algunas pueden causar complicaciones y, en pocas ocasiones, pueden convertirse en cáncer. Se clasifican además como molas completas o parciales. Por lo general, se diagnostican durante la primera mitad del embarazo.
- Mola Completa (Clásica): En las molas completas, el tejido placentario es anormal y el tejido fetal no se forma. Son diploides, la mayoría 46XX, y resultan de la fertilización de un ovocito por un solo espermatozoide que luego se duplica, con el núcleo ovular ausente o inactivado. Algunos casos pueden ser 46 XY como resultado de fertilización dispérmica. La mola hidatiforme clásica, también conocida como mola completa, es una forma de enfermedad trofoblástica gestacional en la que un embarazo anormal, con células anormales, comienza a crecer dentro del útero. Este crecimiento anormal es causado por problemas en la fecundación que llevan al desarrollo de tejidos que, aunque no forman un embrión viable, crecen de manera excesiva y pueden convertirse en tumores benignos. En algunos casos raros, puede progresar y convertirse en cáncer. La clasificación CIE-10 para la Mola hidatiforme clásica es O01.0.
- Mola Parcial: Un embarazo molar parcial puede contener tejido placentario normal con tejido placentario anormal. Puede desarrollarse un feto, pero no puede sobrevivir; el aborto espontáneo por lo general ocurre temprano en el embarazo. Las molas parciales son triploides, resultado de la fertilización por dos espermatozoides o un espermatozoide diploide.
La mayoría (> 80%) de las molas hidatiformes son benignas. En pacientes con antecedentes de mola parcial o completa, la incidencia de una segunda mola en embarazos posteriores es del 1 al 2%. Las pacientes que han presentado una mola requieren ecografías tempranas en los embarazos subsiguientes, y la placenta debe enviarse para evaluación anatomopatológica. Las pacientes con embarazos molares consecutivos requieren pruebas genéticas en la línea germinal para detectar mutaciones en NLRP7 y KHDC3L.
Neoplasias Trofoblásticas Gestacionales (NTG)
Las neoplasias trofoblásticas gestacionales son tumores malignos de la placenta. Estos tumores incluyen neoplasia trofoblástica gestacional posmolar (NTG que se desarrolla después de un embarazo molar), tumor trofoblástico del sitio placentario, tumor trofoblástico epitelioide, coriocarcinoma y mola invasora.
- Mola Invasiva: Es una forma poco frecuente, pero más grave de ETG. Los tejidos anormales pueden crecer en la pared muscular del útero y propagarse a otras partes del cuerpo. Ocurre mola invasora en el 15% de los casos después de una mola hidatiforme completa. Después de una mola parcial, se produce invasión local hasta en un 3 a 5%.
- Coriocarcinoma: Este es un cáncer poco común, pero agresivo que se desarrolla a partir de las células de la placenta. También puede propagarse a otras partes del cuerpo. Se desarrolla en el 2 al 3% de las pacientes que presentaron molas hidatiformes, más comúnmente después de una mola completa que parcial.
- Tumor Trofoblástico del Sitio Placentario (TTSP): Esta es una forma poco común de ETG que puede ocurrir después de un embarazo o parto normal. Se desarrolla a partir de las células que unen la placenta al útero.
- Tumor Trofoblástico Epitelioide (TTE): Este es un tipo poco común de tumor que puede ser benigno o canceroso. Los tumores malignos pueden propagarse a los pulmones.
Epidemiología y Factores de Riesgo
Las molas hidatidiformes son más comunes entre mujeres de menos de 17 o más de 35 años de edad y en aquellas que previamente tuvieron una enfermedad trofoblástica gestacional. El riesgo aumenta en los embarazos en los extremos de la vida reproductiva, especialmente después de los 45 años. En los Estados Unidos, las molas hidatiformes ocurren en 1 cada 1.000 a 1.200 embarazos y en 1 cada 600 abortos inducidos. La incidencia global de neoplasia trofoblástica gestacional es de aproximadamente 1/40.000 embarazos. El riesgo de neoplasia trofoblástica gestacional posmolar aumenta si las pacientes tienen más de 40 años o tienen niveles de hCG previa a la evacuación superiores a 100.000 mUI/mL, aumento del tamaño uterino excesivo o quistes tecaluteínos de más de 6 cm.
Signos y Síntomas
Las manifestaciones iniciales de una mola hidatiforme sugieren un embarazo temprano, pero a menudo el útero se agranda más de lo esperable dentro de las 10 a 16 semanas de gestación. En general, las pruebas de embarazo son positivas. Los síntomas de ETG pueden incluir sangrado vaginal, niveles anormalmente altos de ciertas hormonas, como la hCG, y un útero que se agranda rápidamente. También pueden presentarse vómitos, náuseas (hiperemesis gravídica) intensos, y hay ausencia de movimientos fetales y latidos cardíacos fetales. La eliminación por vía vaginal de un tejido similar a uvas sugiere el diagnóstico.
Complicaciones Asociadas
Pueden ocurrir diversas complicaciones, como:
- Sangrado grave, con posible shock hemorrágico.
- Preeclampsia, que suele manifestarse durante la primera parte del embarazo.
- Quistes de la luteína en la teca ovárica.
- Infección uterina y sepsis (menos comunes).
El sitio de implantación de los tumores trofoblásticos causa sangrado. El coriocarcinoma suele manifestarse con síntomas secundarios a metástasis pulmonares, hepáticas o cerebrales. El hipertiroidismo es más común entre las mujeres con enfermedad trofoblástica gestacional que en aquellas sin la enfermedad. Los síntomas pueden incluir taquicardia, piel caliente, sudoración, intolerancia al calor y temblores leves.
Diagnóstico
La enfermedad trofoblástica gestacional se sospecha en mujeres con prueba de embarazo positiva y diversos hallazgos. El diagnóstico incluye evaluación de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (beta-hCG), ecografía pelviana y confirmación mediante biopsia.
Indicadores de Sospecha
- Niveles inesperadamente altos de beta-hCG durante las pruebas de embarazo (a excepción del tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide, que dan como resultado bajos niveles de beta-hCG).
- Tamaño uterino mayor que el esperado por las fechas.
- Síntomas o signos de preeclampsia en el primer o segundo trimestre.
- Pasaje vaginal de tejido en forma de uva.
- Hallazgos sugestivos, como una masa que contiene múltiples quistes o la ausencia de un feto y de líquido amniótico, vistos durante la ecografía realizada para evaluar el embarazo.
- Metástasis inexplicables en mujeres en edad fértil con un tumor primario desconocido.
La neoplasia trofoblástica gestacional posmolar se diagnostica con mayor frecuencia sobre la base de los niveles de hCG y debe excluirse si se produce un sangrado uterino anormal después de cualquier embarazo. Se debe indicar una ecografía durante el embarazo temprano si el tamaño del útero es mucho mayor que lo esperado para la fecha de última menstruación, si los niveles de beta-hCG son inesperadamente altos, o si las mujeres tienen síntomas o signos de preeclampsia.
Pruebas de Confirmación
Si se sospecha una enfermedad trofoblástica gestacional, los estudios incluyen medición de beta-hCG en suero y, si no se realizó previamente, ecografía pelviana. Los hallazgos (p. ej., niveles muy altos de beta-hCG, hallazgos ecográficos clásicos) pueden sugerir el diagnóstico, pero este debe confirmarse histológicamente a través de la evaluación anatomopatológica del contenido uterino evacuado o la biopsia endometrial. Por lo general, los niveles de beta-hCG son altos en pacientes con molas invasoras o coriocarcinoma y bajos en aquellos con tumor trofoblástico del sitio placentario o tumor trofoblástico epitelioide. La mola invasora y el coriocarcinoma se sospechan si los hallazgos de la biopsia sugieren enfermedad invasora o si los niveles de subunidad beta-hCG permanecen más altos de lo esperado después del tratamiento de una mola hidatiforme. Se realizan pruebas de la función tiroidea si el nivel de beta-hCG es superior a 100.000 mUI/mL para detectar hipertiroidismo.
Búsqueda de Metástasis
Cuando se diagnostica una neoplasia trofoblástica gestacional, los médicos deben buscar metástasis. Debe realizarse una TC de tórax, abdomen y pelvis. La ecografía o la RM pelviana pueden ser útiles si se necesita una mejor visualización del tumor uterino o si hay quistes ováricos tecaluteínicos. Las metástasis a otros sitios suelen desarrollarse recién después de que se establecen las metástasis en los pulmones.
Estadificación
Antes de tratar la enfermedad trofoblástica gestacional, se le asigna un estadio basado en el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 2000. También se asigna una puntuación de riesgo basada en el sistema de puntuación de pronóstico modificado de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ambos sistemas se correlacionan con los resultados clínicos e identifican a las pacientes con riesgo de fracaso del tratamiento.
Tratamiento
Por lo general, cualquier tipo de enfermedad trofoblástica gestacional puede ser diagnosticada y tratada con éxito, y se puede preservar la fertilidad. El deseo de preservar la fertilidad debe analizarse al planificar el tratamiento de la enfermedad trofoblástica gestacional.
Enfoque General
El tratamiento incluye:
- Extirpación tumoral mediante legrado aspirativo o histerectomía (si no se desea fertilidad, especialmente en mujeres mayores de 40 años).
- Revaluación en busca de enfermedad persistente o diseminación tumoral.
- Quimioterapia para la enfermedad persistente.
- Anticoncepción postratamiento para la enfermedad persistente.
La mola hidatiforme, la mola invasora, el tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide se evacuan mediante legrado aspirativo. Alternativamente, si no se planea tener hijos, puede realizarse una histerectomía. Se realiza una radiografía de tórax y la beta-hCG sérica se mide en forma seriada. Se recomienda una anticoncepción eficaz mientras se controla la hCG.
Enfermedad Persistente
Si las concentraciones de subunidad beta-hCG no se normalizan a lo largo de 10 semanas, la enfermedad se clasifica como persistente. Esta última requiere una TC de cerebro, de tórax, de abdomen y de pelvis. Los resultados indican si la enfermedad se clasifica como no metastásica o como metastásica. En general, la enfermedad persistente se trata con quimioterapia. El tratamiento se considera exitoso si al menos 3 mediciones consecutivas de subunidad beta-hCG sérica en intervalos de 1 semana son normales. El embarazo debe prevenirse durante 6 meses después del tratamiento porque el embarazo aumenta los niveles de beta-hCG, lo que dificulta determinar si el tratamiento ha sido exitoso. Típicamente, se administran anticonceptivos orales durante 6 meses; como alternativa, se usa cualquier método anticonceptivo.
Quimioterapia
Para la mayoría de los tipos de neoplasia trofoblástica gestacional, la quimioterapia es el tratamiento principal.
Enfermedad Metastásica de Bajo Riesgo
La enfermedad metastásica de bajo riesgo puede curarse, a menudo con un solo fármaco quimioterápico (p. ej., metotrexato, actinomicina D [dactinomicina]). La quimioterapia con múltiples fármacos es una alternativa aceptable. Tanto la actinomicina D como el metotrexato son agentes de primera línea eficaces, aunque no existe consenso sobre qué agente es más eficaz y cuál tiene menor morbilidad. Un metanálisis incluyó a 1674 pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo y comparó estos 2 agentes. La actinomicina D se asoció con una respuesta completa más alta (80,2 frente a 65,1%). Las náuseas, los vómitos y la alopecia fueron más frecuentes en el grupo tratado con actinomicina D y hubo menos toxicidad hepática en las pacientes tratados con metotrexato. Las National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines recomiendan regímenes de metotrexato o metotrexato/ácido fólico durante varios días. Si las pacientes tienen contraindicaciones para recibir los regímenes de metotrexato, se recomiendan regímenes de actinomicina D. Las concentraciones séricas de hCG se controlan durante la quimioterapia y después de la normalización de las concentraciones de hCG. Por lo general, se administran ciclos adicionales de terapia de consolidación. La histerectomía acorta la duración y la cantidad de ciclos de quimioterapia necesarios para la remisión en pacientes con enfermedad de bajo riesgo. Después de la histerectomía, las pacientes aun requieren quimioterapia y monitorización de hCG sérica.
Ajuste del Tratamiento
Si el tratamiento es exitoso, los niveles de hCG deben disminuir en ≥ 10% tras tres ciclos de tratamiento. Se necesita un tratamiento alternativo si ocurre toxicidad significativa o si los niveles de hCG no disminuyen como se esperaba o aumentan más del 10% en dos ciclos. Para las pacientes tratadas previamente con regímenes de metotrexato durante varios días, se recomienda la actinomicina D durante 5 días.
Enfermedad Metastásica de Alto Riesgo
Todas las pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional con alto riesgo (puntuación de riesgo de la OMS > 6) deben ser derivados a especialistas. La enfermedad metastásica de alto riesgo requiere tratamiento quimioterápico agresivo con varios fármacos porque es probable que las pacientes desarrollen resistencia si se usa un solo fármaco. EMA-CO es el régimen más utilizado, consistente en etopósido, metotrexato, más dactinomicina (EMA), alternando con ciclofosfamida más vincristina (CO). La cirugía y/o la radioterapia suelen formar parte del tratamiento primario. Un metanálisis incluyó a 2276 pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo; los tratamientos incluyeron quimioterapia en el 99,7%, cirugía en el 35,8% y radioterapia en el 4,9%. La respuesta completa a la quimioterapia primaria fue del 79,7%, y la tasa de mortalidad fue del 10%. Los regímenes de quimioterapia utilizados con mayor frecuencia fueron EMA/CO o EMA/EP, que se asociaron con menor mortalidad.
Pronóstico
El pronóstico de la ETG es generalmente bueno, con una tasa de curación del 90% para la mayoría de los tipos de la enfermedad con el tratamiento adecuado. Sin embargo, es importante detectar y tratar la ETG de manera temprana, porque se vuelve más difícil de tratar si se propaga a otros órganos. La enfermedad trofoblástica gestacional no empeora la fertilidad ni predispone a las complicaciones pre o perinatales, como malformaciones congénitas o abortos espontáneos, en embarazos posteriores.
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