En el ámbito de la reproducción asistida, el concepto de embriones mosaico ha ganado una relevancia significativa. Este término describe a embriones que presentan una mezcla de células con una dotación cromosómica normal (euploides) y células con alteraciones en su número (aneuploides). Su estudio y manejo representan un desafío complejo tanto para los profesionales médicos como para las parejas que buscan formar una familia.
¿Qué son los Embriones Mosaico?
Los embriones mosaico son aquellos que contienen una mezcla de células con una dotación cromosómica normal y anormal. Este fenómeno, conocido como mosaicismo embrionario, implica que en un mismo embrión pueden encontrarse poblaciones de células con genotipos diferentes. Un embrión mosaico es aquel que presenta una mezcla de células con un número normal de cromosomas (euploides) y células con alteraciones en ese número (aneuploides).
Origen del Mosaicismo Embrionario
El mosaicismo puede suceder en los primeros días tras la fecundación, cuando el embrión empieza a dividirse. A medida que el embrión crece, se forma una mezcla de líneas celulares diferentes: unas con carga cromosómica normal y otras con anomalías. Por ejemplo, imagina que en un embrión de 100 células, 80 tienen 46 cromosomas (lo esperado) y 20 tienen 45 o 47. Este fenómeno es espontáneo y no se puede prevenir, no tiene relación con la calidad de vida, la dieta o ningún comportamiento de la persona que realiza el tratamiento.
Esta anomalía ocurre debido a una mala separación de los cromosomas durante la división del embrión y no parece estar asociada a ningún factor materno ni paterno. Hasta hace poco se pensaba que la aparición de células anómalas sucedía exclusivamente en las primeras divisiones celulares del embrión (los primeros 3-4 días) y afectaría a todas las células embrionarias por igual. Sin embargo, recientemente se ha podido observar que estos errores se pueden producir más adelante, cuando las células ya están diferenciadas en Masa Celular Interna (MCI, que dará lugar al feto) y Trofoectodermo (que dará lugar a la placenta).
El estudio en el que se basa esta hipótesis ha sido publicado recientemente en Nature por el Loke Centre, donde con métodos de marcaje nuclear y microscopía de lámina de luz, proporcionan evidencia de que los errores mitóticos de novo, en los blastocistos humanos, pueden surgir en etapas tardías del desarrollo preimplantacional. Además, Lluc Coll, embriólogo del equipo de DGP de Dexeus Mujer, determinó que una edad paterna avanzada podía impactar negativamente y generar más embriones mosaico.
Identificación Mediante Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGT-A)
En un tratamiento de fecundación in vitro con Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGT), se puede estudiar si los cromosomas de las células embrionarias son normales (euploides) o anormales (aneuploides). En los tratamientos de reproducción asistida, cuando por edad materna avanzada o por otras condiciones existe un mayor riesgo de que el bebé presente alguna alteración cromosómica, se aconseja aplicar el DGP.
Esta técnica permite conocer la información genética (ADN) de un embrión a partir del análisis de unas pocas de sus células, identificando qué embriones son normales cromosómicamente hablando y cuáles no. Es importante destacar que el PGT no es una técnica que transforme embriones anormales en normales. A veces el resultado de este PGT no es simplemente “normal” o “anormal”; en algunos embriones aparece un resultado intermedio llamado mosaicismo.
La Biopsia Embrionaria: Día 5 y Trofoectodermo
Las células para el análisis se obtienen practicando una biopsia embrionaria. Cuando solo se extraía una célula al embrión en el día 3 de desarrollo, el resultado era "blanco o negro", es decir, normal o anormal. Hoy por hoy, lo normal es hacer la biopsia del embrión en día 5 o 6 de desarrollo embrionario (estado de blastocisto), donde contiene muchas más células, y se sacan entre 6-8 células del trofoectodermo (no de la Masa Celular Interna). Se hace de esta manera porque así se tiene más material genético y el resultado es más fiable. El diagnóstico se lleva a cabo mediante una biopsia del embrión, que consiste en extraer entre 5 y 10 células de la capa externa del embrión (futura placenta) entre los días 5 y 7 de desarrollo embrionario.
Tecnología de Análisis: NGS
Para analizar el ADN de esas células se utiliza una tecnología muy avanzada denominada secuenciación masiva (NGS - Next Generation Sequencing). Esta tecnología permite detectar si esas células son normales o presentan anomalías cromosómicas, y es capaz de detectar ganancias y pérdidas de material genético de manera más precisa que técnicas anteriores como el CGH-Array. La muestra se analiza con técnicas muy sensibles como la NGS. Ese patrón intermedio es lo que se interpreta como mosaicismo: una señal que sugiere que hay una mezcla de células normales y alteradas. Con el uso de las plataformas de NGS en PGT-A, los laboratorios y clínicas comenzaron a informar de la presencia de mosaicismo.
Tipos y Grados de Mosaicismo
El mosaicismo es un fenómeno diverso, y su impacto clínico depende de múltiples factores. Se estima que un 20% de los embriones humanos presentan mosaicismo cromosómico.
Cromosomas Implicados y Porcentaje de Células Afectadas
Hay distintos tipos de mosaicismo dependiendo de si la alteración es de un cromosoma completo o de un segmento del mismo, y también hay distintos grados dependiendo de cuántas células estén afectadas. De las células que se extraen, unas pueden ser normales y otras anormales. Cuando se realiza una biopsia del trofoectodermo y se analizan entre 5 y 10 células, el laboratorio estima cuántas presentan alteraciones cromosómicas. Muchos laboratorios no reportan mosaicismo embrionario por debajo del 20%, ya que se considera ruido técnico o artefacto, mientras que la aneuploidía completa se diagnostica cuando más del 80% de las células están alteradas. Las células anómalas para un determinado cromosoma pueden encontrarse en un porcentaje que va desde el 20% al 80% del total de las células del embrión.
Mosaicismo Completo y Segmental
No solo importa cuántas células están afectadas, sino también qué tipo de alteración tienen y en qué cromosomas ocurre. El mosaicismo completo implica que la alteración afecta a un cromosoma entero. Por otro lado, el mosaicismo segmental ocurre cuando la alteración genética no afecta a un cromosoma completo, sino solo a una parte de él (un segmento). Al analizar la composición genética del embrión, tras realizar la biopsia embrionaria, los embriones mosaico presentan ganancia o pérdida de material genético que puede pertenecer a un solo cromosoma o a varios. Estas ganancias o pérdidas de material genético pueden ser completas (implica la pérdida de 1 o varios cromosomas enteros) o parciales (cuando se ha perdido una parte de un cromosoma).
Mosaicismo Simple y Complejo
Un embrión mosaico puede tener una alteración en un solo cromosoma (se llama mosaico simple) o en varios (se llama mosaico complejo). Además, no todos los cromosomas tienen el mismo impacto clínico. El impacto que un embrión mosaico va a producir en el feto va a estar en relación al tipo de aneuploidía, porcentaje de células anormales, al número de cromosomas involucrados (1 o 2 cromosomas es aneuploidía simple, 3 o más cromosomas, compleja) y el tejido donde se localice (trofoblasto, masa celular interna o ambos).
Desafíos y Consideraciones en la Transferencia de Embriones Mosaico
El diagnóstico de un embrión mosaico plantea un dilema significativo en la toma de decisiones sobre su transferencia, tanto para el equipo médico como para los pacientes, especialmente cuando no hay otras opciones de embriones euploides.
Recomendaciones de la PGDIS y Otras Directrices
Hasta la actualidad se ha realizado mucha investigación alrededor de la transferencia de embriones mosaicos. Gracias a diferentes asociaciones científicas, se han desarrollado guías de orientación para el manejo de estos embriones. Las directrices de la Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGDIS) sugieren que se debe dar prioridad a la transferencia de embriones basada en los niveles de mosaicismo, así como en el número y los cromosomas específicos implicados. Existen directrices europeas que valoran una escala de posibilidad de transferencia.
Riesgos y Potencial Reproductivo
En general, la presencia de anomalías cromosómicas en un embrión suele impedir su implantación o causar un aborto de forma espontánea. Sin embargo, los embriones mosaico pueden implantarse y dar lugar a un embarazo sano. En 2015 se reportó el primer recién nacido vivo sano después de la transferencia de un embrión mosaico y desde entonces, han seguido apareciendo más casos similares.
Aunque los resultados obtenidos transfiriendo embriones mosaico son peores que transfiriendo embriones euploides, y la tasa de implantación es inferior, es cierto que es superior a la tasa de implantación cuando se transferían embriones no analizados. La Dra. Mónica Parriego, bióloga responsable del laboratorio de DGP de Dexeus Mujer, puntualiza: «De todas formas, aunque está descrito que los embriones mosaico implantan menos y se asocian a una mayor tasa de aborto, se ha comprobado que un cierto porcentaje de ellos son capaces de dar lugar a un embarazo que evolucione bien y concluya con el nacimiento de un bebé sano. Sin embargo, con un resultado de mosaicismo tras el análisis de la biopsia embrionaria, es imposible predecir su evolución posterior.» Por todo ello, la tasa de implantación de los embriones mosaico es baja, la tasa de desarrollo embrionario es menor y la tasa de aborto es alta. Sin embargo, recibir un resultado de mosaicismo puede generar incertidumbre, pero no significa que el embrión esté descartado.
Capacidad de autorregulación del embrión
Según estudios realizados, estos embriones pueden dar lugar a abortos tempranos en un mayor porcentaje que los embriones normales, pero aproximadamente un 30% resultan en un embarazo viable (Lledó et al., 2017). Esto se debe a que parece ser que estos embriones tienen la capacidad de corregir de alguna forma las células anómalas o simplemente estas células se dividen más lentamente que el resto y terminan desapareciendo, dando lugar a un embrión completamente normal.
Limitaciones de la Técnica de Biopsia
Los embriones que se biopsian para conocer sus cromosomas se encuentran en día 5 o 6 de evolución, y contienen dos zonas diferenciadas: la Masa Celular Interna (MCI), que dará lugar al feto, y el Trofoectodermo, que dará lugar a la placenta. Las células que se biopsian son las del trofoectodermo. Este hecho abre el debate de si el resultado obtenido de la biopsia que se hace en el trofoectodermo (futura placenta) es equivalente o extrapolable al que podríamos obtener al hacerlo en las células de la Masa Celular Interna (futuro feto).
Debemos tener en cuenta las limitaciones de la técnica. Una de ellas es el bajo número de células con las que el genetista cuenta para hacer un diagnóstico; es posible que en la pequeña porción de células que el genetista analiza existan algunas anormales, aunque el embrión sigue siendo genéticamente normal. Por eso, no todos los laboratorios clasifican igual el mismo embrión, y se reconoce un riesgo de falsos positivos debido a aspectos biológicos y técnicos.
Manejo Clínico y Asesoramiento Genético
Ante el diagnóstico de mosaicismo, la toma de decisiones es un proceso crucial que requiere un enfoque individualizado y el apoyo de especialistas.
El Rol del Consejo Genético
Es muy importante que se haya realizado un previo consejo genético adecuado por parte de un experto genetista que explique y aclare todos los riesgos que pudieran existir asociados a la alteración cromosómica. Por ello, tras el diagnóstico de un embrión mosaico, se aconseja a los pacientes realizar una consulta de asesoramiento genético. En esta visita se describen los posibles escenarios que pueden resultar tras la transferencia del embrión, aunque no se pueden determinar riesgos concretos. Se debe informar del tipo de mosaicismo y del riesgo específico que podría existir en cada caso (desde no implantación, aborto o niño con algún síndrome o malformación). Es importantísimo realizar un asesoramiento genético, llevado a cabo por el especialista en genética, antes de realizar el ciclo con PGT-A.
Priorización de Embriones para Transferencia
La transferencia de embriones mosaico se hará siempre y cuando no haya embriones euploides para transferir. La posibilidad de poder transferir o no un embrión mosaico depende, por consiguiente, de las indicaciones del genetista sobre el tipo de mosaicismo que tiene el embrión. En URH García del Real, valoran de forma individualizada cada pareja con el objetivo de ofrecerle el mejor tratamiento posible. Se debe priorizar evidentemente la transferencia de los embriones euploides y, en caso de no tener embriones sanos, transferir mosaicos simples, y como última alternativa, mosaicos complejos.
Durante años, los embriones mosaico se descartaban de forma sistemática. Sin embargo, en los últimos años se han ido publicando trabajos que indican que la transferencia de embriones mosaicos puede ser una opción cuando no se dispone de embriones cromosómicamente normales (euploides). Por lo tanto, hasta que se realicen más estudios prospectivos de seguimiento de la transferencia de embriones aneuploides en mosaico, es recomendable que no sean descartados, sino criopreservados en espera de nuevos avances, en caso de disponer de embriones euploides.
¿Qué son los embriones mosaico? - Dra. Sara Corral
Seguimiento Post-Transferencia
Hasta la fecha, de todos los embriones mosaico que se han transferido a nivel mundial, no se ha reportado el nacimiento de ningún niño con problemas asociados a un mosaicismo diagnosticado en el embrión. La Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGDIS) recomienda realizar una amniocentesis para confirmar que el cariotipo del feto es normal, o al menos un test prenatal no invasivo (NIPT).
Avances y Perspectivas Futuras
Afortunadamente, cada vez hay más información sobre el pronóstico reproductivo de los embriones mosaico, lo que permite afrontar su transferencia con mayor optimismo y tranquilidad.
Resultados de Estudios Recientes
Datos de estudios recientes han evidenciado tasas elevadas de embarazo evolutivo tras la transferencia de embriones mosaico, y datos de seguimiento de embarazo han demostrado que ciertos embriones mosaico tienen las mismas probabilidades de dar lugar al nacimiento de un bebé sano que los embriones cromosómicamente normales, sin ningún incremento del riesgo. Nuestro estudio prospectivo no selectivo (Capalbo et al., 2021) muestra que los embriones con mosaicismo de bajo grado (<50%) tienen un potencial reproductivo equivalente al de los embriones euploides. Este estudio lo podemos considerar como la primera validación clínica realizada sobre el potencial reproductivo de los embriones con niveles de mosaicismo leves o moderados. Los resultados reproductivos fueron similares en los tres grupos analizados (euploides, mosaicismo 20-30% y mosaicismo 30-50%). A modo teórico, descartar para la transferencia los embriones con mosaicismo del 20-50% implicaría una reducción general del 36% en la tasa acumulada de nacidos vivos.
Según un estudio realizado en el centro de Lledó et al. (2017), los embriones diagnosticados como mosaico tienen una capacidad de implantar y dar lugar a un embarazo evolutivo algo inferior a los embriones no mosaico, pero nada despreciable.
Consejos para Pacientes
Sabemos que todo esto puede sonar abrumador. Estás haciendo un esfuerzo inmenso por entender algo complejo, en medio de un proceso emocionalmente exigente. Si necesitas releer más tarde, tomar aire o pedirle a alguien que te lo lea contigo, hazlo. Sugerencia: pon el móvil en silencio un momento, siéntate en un sitio tranquilo, y date permiso para comprender sin presionarte. Nadie espera que lo sepas todo de golpe.
Recibir un resultado de mosaicismo no es una mala noticia ni una certeza; tampoco significa que el embrión esté descartado. Y como ocurre con todo lo que está en evolución, no hay una única forma correcta de afrontarlo. Es un tema complejo, por lo que es necesario considerar una serie de puntos antes de tomar una decisión conjunta entre los profesionales y los pacientes. Habla con tu médico o médica, consulta con tu embriólogo o embrióloga, con una genetista clínica o asesora genética. Y si lo necesitas, pide también apoyo psicológico. Siempre es conveniente pedir consejo. Si tienes más dudas sobre los embriones mosaico o cualquier otro tema de reproducción asistida, en URH García del Real te ofrecen una primera consulta gratis.