Los avances en la ciencia biomédica han permitido explorar la creación y el desarrollo de embriones quiméricos, organismos compuestos por células de dos o más especies genéticamente diferentes. Esta investigación, liderada por equipos internacionales, incluyendo al investigador español Juan Carlos Izpisua Belmonte, abre nuevas vías para comprender el desarrollo embrionario, modelar enfermedades y, potencialmente, generar órganos para trasplantes.
¿Qué es una quimera en biología?
El término "quimera" proviene de la mitología, donde se refería a un monstruo que vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón. En el ámbito científico, las quimeras son organismos que contienen células de dos o más especies, o de individuos genéticamente distintos de la misma especie. Para conseguir una quimera en un animal, se mezclan dos o más cigotos o se inyectan células de una especie en el embrión de otra. La propiedad fundamental de las células madre embrionarias (CME) es su pluripotencia, es decir, su capacidad de contribuir a todos los órganos de un organismo, algo que se prueba con quimeras. Esta técnica se puso a punto en el ratón, donde las células se introducen en un blastocisto, se mezclan, y el blastocisto se implanta y se deja desarrollar, resultando en un ratón con todos los tejidos como una mezcla de las dos clases de células.
Avances pioneros en la investigación de quimeras humano-animal
El equipo internacional de investigadores dirigido por Juan Carlos Izpisua Belmonte, del Instituto Salk de La Jolla (California) y con colaboraciones de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y la Universidad Kunming de Ciencia y Tecnología (China), ha sido pionero en la creación y estudio de quimeras humano-animal.
Quimeras humano-mono: Un hito en el laboratorio
Un equipo liderado por Juan Carlos Izpisúa ha logrado generar "embriones quimera" humano-mono y mantenerlos vivos en una placa de Petri. Este trabajo es importante porque, hasta ahora, los intentos de mantener intactas las células de humanos y animales en un embrión habían fracasado. En este experimento, se crearon un total de 132 quimeras mono-humano, de las cuales 103 seguían vivas después de diez días y otras tres nueve días después. Todos los experimentos terminaron 19 días después de la inyección de células madre.
El equipo marcó células madre reprogramadas pluripotentes humanas con una proteína fluorescente y las insertó en embriones de macacos en placas de ensayo. Observaron que estas células sobrevivieron y se integraron en el embrión de macaco mejor que en los experimentos previos en cerdos, donde las células parecían "no hablar el mismo lenguaje". Este estudio es importante para ahondar en el conocimiento sobre la comunicación celular durante la embriogénesis y la evolución. La proximidad filogenética de los humanos y los monos de Java es probablemente lo que hace posible que los embriones sobrevivan en cultivo durante tanto tiempo.
Quimeras humano-cerdo: Hacia el trasplante de órganos
El trabajo se basa en estudios anteriores del laboratorio de Izpisúa. En 2017, el equipo publicó una investigación pionera en la que incorporaron células humanas en tejido porcino, lo que supuso "el primer paso" hacia la producción de órganos humanos trasplantables utilizando grandes animales. Sin embargo, la contribución de las células humanas al desarrollo del embrión fue bastante baja, lo que pudo deberse a la gran distancia evolutiva -90 millones de años- entre ambas especies. Por esta razón, los científicos se propusieron investigar la formación de quimeras en una especie más emparentada con humanos, los macacos, aunque este tipo de quimeras con monos no se utilizarán para trasplantes. Posteriormente, la generación de embriones quimera entre un humano y un primate permitirá conocer mejor si existen barreras impuestas por la evolución para la creación de quimeras y entender los mecanismos moleculares para superarlas. Este abordaje podría usarse para generar órganos humanos para trasplante en especies hospedadoras más distantes evolutivamente a los humanos, como el cerdo, que es más adecuado por diversas razones: sociales, económicas o éticas.
Así funciona un TRASPLANTE de ÓRGANOS
Metodología de creación de embriones quiméricos
Células madre pluripotentes: la clave
Las células madre embrionarias (CME) se obtienen de embriones en las primeras etapas del desarrollo. Son totipotentes, lo que significa que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, tanto del embrión como de la placenta. A diferencia de las células pluripotentes, que tienen la habilidad de diferenciarse solamente a tejidos procedentes de las tres capas embrionarias (pero no del tejido extraembrionario). Para que puedan formar parte de un embrión quimérico, estas células tendrían que volver a un estado anterior no preparado, lo que se conoce como naïve.
Los investigadores establecieron primero nueve líneas de células madre, mediante células extraídas de embriones de 7 días de edad. A continuación, las hicieron crecer en un medio de cultivo específico para darles una mayor capacidad de diferenciarse en distintos tipos de células. Asimismo, realizaron una serie de pruebas en las células para confirmar que eran pluripotentes. Finalmente, seleccionaron un subconjunto particular de células madre para inyectarlas en embriones tempranos.
Procedimiento experimental y tasas de supervivencia
En el nuevo trabajo publicado en Cell, los investigadores introdujeron 25 células madre humanas por embrión en 132 embriones de macaco de 6 días generados por fecundación in vitro en laboratorio. Las células madre humanas introducidas pertenecían a una línea celular pluripotente, con capacidad para contribuir tanto a los tejidos embrionarios como extraembrionarios y estaban marcadas con fluorescencia para poder realizar su seguimiento. Diez días después de introducir las células humanas en los embriones, 103 de los embriones mixtos o quiméricos mantenían su desarrollo. A partir de ese momento, disminuyó su viabilidad, de forma que en el día 19 desde la fecundación, momento en el que se detuvo el experimento, únicamente se mantenían vivos tres.
Para ver qué rutas o mecanismos moleculares utilizaban las células de ambas especies para comunicarse entre sí, el equipo analizó qué genes se expresan tanto en las células humanas como en las de mono de los embriones quimera. A partir de estos análisis se identificaron varias rutas de comunicación nuevas o reforzadas en las células quiméricas. Una vez que se comprenda mejor esta comunicación molecular, los organismos quiméricos permitirían una visión sin precedentes de las primeras etapas del desarrollo humano.
Objetivos científicos de la investigación con quimeras
La capacidad de cultivar células de una especie dentro de un organismo de otra diferente ofrece a los científicos una poderosa herramienta para la investigación y la medicina. Este enfoque podría contribuir a avanzar en la comprensión del desarrollo humano temprano, la aparición y progresión de enfermedades y el envejecimiento, así como en el ensayo de terapias y el trasplante de órganos.
Modelado de enfermedades humanas
Estos estudios constituyen una nueva vía para explorar cómo surgen enfermedades específicas. Se podría, por ejemplo, manipular en la célula humana un gen concreto asociado a un determinado cáncer y después observar la progresión de la enfermedad utilizando esas células manipuladas en una quimera. Esto, según los autores, podría revelar resultados más aplicables que un modelo animal típico.
Estudio del envejecimiento
Respecto al envejecimiento, no se sabe si los órganos envejecen al mismo ritmo o si tal vez uno impulsa el de todos los demás y actúa como interruptor maestro del proceso. Se podrían usar las quimeras para cultivar, por ejemplo, el órgano de una rata común en una especie mucho más longeva como la rata topo desnuda para sondear qué órganos pueden ser la clave del envejecimiento.
Generación de órganos para trasplantes
Un objetivo principal de la investigación con criaturas híbridas es cultivar órganos humanos en animales, como los cerdos, para usarlos en trasplantes. La finalidad de esta investigación es estudiar ciertas enfermedades humanas en modelos híbridos, para conocer el desarrollo embrionario y, en un futuro, para poder obtener órganos humanos en animales y quizá utilizarlos en trasplantes. Actualmente, la posibilidad de generar órganos humanos en otros animales todavía es algo muy lejano. No obstante, "algún día podría dar lugar a la capacidad de generar tejidos humanos para el trasplante, en corazón o riñones, y también podría ayudar a testar nuevos medicamentos para enfermedades humanas con más precisión que en los modelos animales tradicionales".
Según los últimos datos del Registro Mundial de Trasplantes, en 2019 se llevaron a cabo 146.840 trasplantes en todo el mundo. Este número representa una pequeña parte de los trasplantes que serían necesarios. Solo en Europa, donde se realizaron 34.285 trasplantes, hay cerca de 60.000 personas en lista de espera y la Organización Nacional de Trasplantes estima que cada día de 2019 fallecieron 10 pacientes a la espera de un trasplante.
El nacimiento de monos quiméricos: un avance reciente
Monos quiméricos: Demostración de pluripotencia en primates
Recientemente, la prestigiosa revista Cell publicó un gran hito de la ciencia moderna: el nacimiento del primer mono quimérico compuesto por células originadas a partir de dos embriones genéticamente distintos de la misma especie. Este estudio ha supuesto un gran hito científico, ya que es la primera vez que nace vivo un mono quimérico portando una gran cantidad de células donadas, demostrando la pluripotencia de las células madre en primates no humanos. Se confirmó la presencia de células derivadas de células madre en los testículos y en las células que eventualmente se convierten en espermatozoides de los animales considerados altamente quiméricos.
J. Cao et al., (2023) en su trabajo "Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells", documentan este avance, mostrando imágenes de fluorescencia verde en diferentes partes del cuerpo del mono quimérico nacido vivo a la edad de 3 días.
Optimización del proceso de quimerismo
Los investigadores han desarrollado un procedimiento optimizado que mejora la eficiencia de incorporación de estas células pluripotentes en los embriones receptores. Este medio de cultivo proporciona a las células los nutrientes esenciales, sales, factores de crecimiento y otros componentes necesarios para su supervivencia y proliferación en un entorno de laboratorio. Los siguientes pasos consistirán en mejorar la eficiencia del proceso de generación de quimeras y modificar el cultivo de las células pluripotenciales donantes para que se parezcan más aún a las del embrión temprano. Por otro lado, la capacidad de generar quimeras o animales quiméricos con células de diferentes orígenes podría dar la posibilidad de generar órganos y tejidos específicos que podrían ser utilizados en trasplantes humanos.
Consideraciones éticas y desafíos
La generación de embriones quimera de macaco con células humanas plantea tanto nuevas posibilidades científicas como cuestiones éticas sobre este tipo de investigaciones. Si bien estos experimentos pudieran producir importantes conocimientos y su potencial fin pudiera ser lícito (obtener órganos para trasplantes), no lo son los medios utilizados, los posibles daños que estos pudieran causar y las consecuencias, todavía desconocidas, que pudieran tener.
Riesgos potenciales y dilemas morales
Entre otras, podría suceder que las células humanas inyectadas en el embrión animal pudieran ir más allá del desarrollo del órgano deseado y quizá llegar al cerebro del animal en desarrollo, pudiendo afectar a las funciones cognitivas o a las gónadas del animal. Otro problema ético relevante es el uso de células madre obtenidas de embriones humanos, para cuya obtención es necesario crear un embrión in vitro y su posterior destrucción. Esto es inaceptable en cuanto que atenta contra la vida y la integridad física del embrión, además de todos los problemas que conlleva la fecundación in vitro.
Además, surgen preguntas como: ¿qué derecho tenemos a modificar genéticamente una especie y cuáles pueden ser las consecuencias de dicho cambio? ¿Cuáles podrían ser los efectos secundarios de crear órganos en animales, compatibles con el ser humano, pero que coexisten con tejidos de otra especie? ¿Podría suponer esto un riesgo para la salud de las personas? Los interrogantes son numerosos y están sin resolver.
La necesidad de un diálogo ético y regulación
En esta cuestión, como en tantas otras, se demuestra que la ciencia se desarrolla a una velocidad y que la reflexión ética y antropológica siempre van detrás. Es necesario potenciar esta reflexión, ser prudentes y no hacer nada que pueda dañar o perjudicar al embrión, a la vida y a la salud de las personas y generaciones futuras. Se requiere aplicar con especial cautela el principio de precaución y de responsabilidad.
Los autores del trabajo reconocen que existen múltiples consideraciones éticas para tener en cuenta al trabajar con embriones quimera, especialmente si se utilizan primates no humanos. Para su estudio, señalan que se realizó una minuciosa revisión de los planes de investigación y protocolos por adelantado, así como revisiones éticas a nivel institucional y por parte de profesionales de bioética expertos el tema. También destacan que todos los experimentos fueron realizados ex vivo, y se limitaron al desarrollo temprano.
El investigador que lleva a cabo el experimento ha afirmado que no llevará a término embriones híbridos, al menos de momento, aunque espera hacerlo en un futuro no muy lejano con embriones híbridos en cerdos desarrollados hasta los 70 días. En principio, estos experimentos están permitidos en muchos países, como Estados Unidos, China, España o Reino Unido, siempre que se obtenga la debida autorización. Henry Greely y Nita Farahany, del Centro por el Derecho y las Biociencias de la Universidad de Stanford y la Iniciativa por la Ciencia y la Sociedad de la Universidad Duke, plantean la necesidad de una evaluación ética de este tipo de investigaciones por parte de la sociedad, basada en la comprensión de los experimentos que se realizan y su justificación frente a los posibles riesgos.
Así funciona un TRASPLANTE de ÓRGANOS
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