Eficacia de los Medicamentos Biológicos en Pacientes Pediátricos

Los medicamentos biológicos han revolucionado el tratamiento de diversas patologías, ofreciendo soluciones innovadoras para condiciones que anteriormente contaban con opciones terapéuticas limitadas. En España y la Unión Europea, se ha financiado un medicamento biológico, Dupixent® (dupilumab), para pacientes con enfermedades inflamatorias tipo 2, incluyendo indicaciones clave en población pediátrica.

Inflamación Tipo 2 y Enfermedades Asociadas

La inflamación tipo 2 es un denominador común en patologías como la dermatitis atópica (DA) grave, rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN), esofagitis eosinofílica (EoE), prurigo nodular (PN) y ciertos tipos de asma grave. Esta inflamación se caracteriza por la desregulación del sistema inmunitario y la disfunción de la barrera epitelial, manifestándose en diversos órganos o sistemas. Por ejemplo, en la piel provoca dermatitis atópica o prurigo nodular; en las vías respiratorias, asma o poliposis nasal; y en el esófago, esofagitis eosinofílica. Estas patologías suelen causar síntomas recurrentes que impactan significativamente la calidad de vida de los pacientes, quienes a menudo coexisten con más de una de estas enfermedades.

Dermatitis Atópica Grave en Niños

Una de las indicaciones más destacadas de Dupixent® es para niños y niñas desde los 6 meses de edad con dermatitis atópica grave. Esto lo convierte en el primer y único medicamento biológico disponible en España y la Unión Europea para estos pacientes. El Dr. Raúl de Lucas, Jefe de la sección de Dermatología Pediátrica del Hospital Universitario La Paz (Madrid), subraya que esta indicación pediátrica para menores de 6 años con DA grave representa una noticia esperanzadora y muy importante. Este anticuerpo ofrece la posibilidad de tratar a pacientes para quienes las alternativas terapéuticas eran escasas y permite iniciar el tratamiento en edades muy tempranas, aliviando años de sufrimiento tanto a los menores afectados como a sus familiares.

La dermatitis atópica a menudo se manifiesta precozmente: el 45% de los pacientes desarrollan síntomas durante los primeros 6 meses de vida, el 60% a lo largo del primer año, y más del 85% antes de los 5 años. En España, la prevalencia de la dermatitis atópica en edad infantil oscila entre un 10% y un 20%. Dupilumab, un anticuerpo monoclonal desarrollado por Sanofi y Regeneron, ofrece una solución efectiva y segura para estos pacientes pediátricos desde los primeros meses de vida.

Esofagitis Eosinofílica y Prurigo Nodular

Además de sus beneficios para la dermatitis atópica, Dupixent® es el primer y único tratamiento biológico aprobado en España y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para la esofagitis eosinofílica (EoE) en pacientes mayores de 12 años. Este tratamiento supone una mejora significativa en la dificultad para tragar, un síntoma que impacta enormemente la calidad de vida. Paralelamente, también es el primero en España y Europa para pacientes adultos con prurigo nodular (PN) de moderado a grave.

Asma Grave en Niños

Este tratamiento también ha recibido financiación para el asma grave con inflamación tipo 2 en niños de 6 a 11 años. En este grupo, ha demostrado no solo reducir las exacerbaciones y la necesidad de corticosteroides sistémicos, sino también mejorar la capacidad espiratoria forzada (FEV).

Impacto de la Inflamación Tipo 2 en la Calidad de Vida

Las personas con una enfermedad inflamatoria tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar otras condiciones del mismo tipo, además de sufrir síntomas impredecibles, persistentes o incontrolables que afectan significativamente su calidad de vida. Entre un 50% y un 70% de los pacientes con asma, poliposis nasal grave o DA de moderada a grave conviven con al menos otra enfermedad de inflamación tipo 2, y hasta el 36% con dos o más. En pacientes pediátricos menores de 6 años con dermatitis atópica grave, el porcentaje que convive con al menos otra comorbilidad asciende al 96,7%. En una encuesta, entre el 44% y el 78% de los participantes reportaron un impacto significativo en diversas dimensiones de su calidad de vida, siendo la imprevisibilidad de la enfermedad la dimensión más afectada (56% viviendo en constante estado de alerta). La ansiedad y la depresión también son comunes, y el 39% de los participantes indicó que los efectos secundarios de los medicamentos anteriores interferían con sus actividades diarias.

Para los pacientes con estas enfermedades inflamatorias tipo 2, a menudo pluripatológicos, el medicamento biológico de Sanofi y Regeneron representa un cambio de paradigma en su tratamiento al abordar la causa subyacente de la inflamación.

Consideraciones sobre los Biológicos en Pediatría

Los medicamentos biológicos, y especialmente los anticuerpos monoclonales, han supuesto una revolución en el arsenal terapéutico de una gran cantidad de patologías. Cada día más biológicos son aprobados para su uso en pacientes pediátricos y adolescentes. Sin embargo, el campo de las opciones terapéuticas en niños es más limitado en comparación con los adultos.

Desafíos en la Investigación Pediátrica

Los pediatras neumólogos de 11 hospitales británicos han señalado varios puntos críticos en el uso de biológicos para el asma grave pediátrica (AG):

• Ausencia de unidades especializadas de asma grave pediátrica en la mayoría de los centros.
• El uso de biológicos en pediatría se basa en la extrapolación de estudios realizados en adultos, cuyo modelo de enfermedad y criterios de valoración (como el FEV1) difieren de los de los niños.
• Existe escasa evidencia para elegir el biológico óptimo para cada caso concreto.

Además, plantean interrogantes sobre el posible efecto deletéreo de la disminución de eosinófilos circulantes o si la eosinofilia resistente a corticoides en el asma infantil no se debe a citocinas Th2, lo que justificaría estudios específicos en niños. Sugieren que se realicen ensayos clínicos específicos en niños y la creación de centros especializados para prescribir estos fármacos.

La distinta fisiopatología del asma pediátrico limita la extrapolación de biomarcadores y variables principales de ensayos clínicos en adultos a niños. La falta de inclusión de pacientes pediátricos en ensayos puede llevar a recomendaciones de uso no válidas para niños. La regulación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha intentado abordar esta necesidad con el desarrollo de los PIP (Paediatric Investigational Plan), aunque la baja incidencia de casos y los retos éticos y regulatorios dificultan la realización de ensayos clínicos en esta población.

Nuevos Fármacos Biológicos Aprobados en Pediatría

El arsenal terapéutico para niños y adolescentes es más limitado que para adultos, aunque nuevos fármacos con eficacia y seguridad demostradas se incorporan anualmente. La mayoría de estos son anticuerpos monoclonales o fármacos biológicos. La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha aprobado nuevos fármacos e indicaciones en pediatría:

• Dolutegravir: Antirretroviral para el VIH tipo 1 en adolescentes de 12 a 17 años con peso superior a 40 kg, en combinación con otros antirretrovirales y sin resistencia a otros inhibidores de la integrasa.
• Etanercept: Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante para artritis idiopática juvenil poliarticular activa, ampliado a niños a partir de dos años de edad. Es crucial que los pacientes estén correctamente vacunados antes de iniciar el tratamiento.
• Canakinumab: Agente inmunosupresor que inhibe la antiinterleucina humana 1 (IL-1). Ampliado para artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) activa en pacientes a partir de dos años que no han respondido al tratamiento previo. Se debe considerar que la inmunoglobulina podría reducir la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados.
• Efgartocog alfa: Factor XIII de la coagulación recombinante para el tratamiento profiláctico a largo plazo de hemorragias en pacientes pediátricos con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII.
• Darunavir: Inhibidor de la proteasa para el tratamiento del VIH en población pediátrica a partir de tres años y al menos 15 kg de peso, siempre en combinación con otros antirretrovirales y ritonavir. Se recomienda vacunar a los pacientes al menos dos semanas antes del tratamiento.
• Entecavir: Análogo de nucleósidos activo frente a la polimerasa del virus de la hepatitis B, ampliado a población pediátrica a partir de dos años para la infección crónica por el virus de la hepatitis B.
• Everolimus: Indicado en el tratamiento de pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes asociado con el complejo esclerosis tuberosa que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles a cirugía, incluso en pacientes menores de tres años. No se recomiendan vacunas vivas durante el tratamiento.
• Imatinib: Nueva indicación pediátrica para la leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo en combinación con quimioterapia.
• Crizotinib: Inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B con anomalías en el gen PAX5.
• Ruxolitinib: Para el tratamiento de la AIJS activa en pacientes a partir de dos años de edad.
• Voriconazol: Antifúngico triazólico de amplio espectro ya indicado en población pediátrica a partir de dos años para aspergilosis invasiva e infecciones graves por Candida o Scedosporium spp.
• Lacofamida: Antiepiléptico que ya estaba indicado en adultos. En niños se ha observado disminución de la sudoración, temperatura corporal y pérdida de peso. Es crucial mantener la hidratación y evitar exposición a altas temperaturas.

Dermatología Pediátrica y Biológicos

En dermatología, los biológicos son una herramienta fundamental para problemas como la psoriasis o la dermatitis atópica. El Dr. Noe García explicó que se realizó un simposio para revisar las peculiaridades del uso de biológicos en pediatría basándose en la evidencia científica acumulada, destacando la necesidad de resumir la mejor práctica clínica ante la ausencia de una guía terapéutica. Aunque los biológicos se han usado en niños con psoriasis graves durante 10 años, la Dra. Antonia Serrano señaló que solo en marzo pasado se aprobó dupilumab para niños mayores de 12 años con psoriasis, mostrando ser más eficaz y seguro que los tratamientos sistémicos previos.

La Dra. Serrano añadió que, si bien la mayoría de los casos de dermatitis atópica se controlan con medidas generales y tratamiento tópico, los casos graves (15-20%) no estaban siendo bien controlados. Estas formas graves alteran considerablemente la calidad de vida de los pacientes y sus familias, causando picor que impide el sueño, cambios de humor, afectación del rendimiento escolar, TDAH e incluso una carga económica. La disponibilidad de una terapia eficaz y segura representa un gran alivio.

En enfermedades raras como los trastornos de la queratinización, es difícil realizar ensayos clínicos con poder estadístico, lo que a menudo lleva al uso de tratamientos fuera de indicación basados en casos aislados. La eritrodermia, al compartir mecanismos etiopatogénicos similares a la psoriasis, donde la inflamación es la diana principal, también encuentra cabida para los fármacos biológicos, ya que el trastorno de la queratinización produce alteraciones en la barrera cutánea que generan inflamación.

Mecanismo de Acción de los Fármacos Biológicos

Los fármacos biológicos son proteínas, generalmente anticuerpos, generadas en un sistema biológico, no mediante síntesis química. Actúan bloqueando mediadores inflamatorios específicos e interacciones celulares que regulan la inflamación. Dupilumab, por ejemplo, actúa como anti-IL-4/13, bloqueando impulsores clave de la inflamación tipo 2.

Fármacos Biológicos e Inmunosupresión

No todos los medicamentos biológicos son inmunosupresores por naturaleza; su efecto depende de la diana que tengan. Los anticuerpos monoclonales más inmunosupresores son los anti-células B, como el rituximab, que al neutralizar linfocitos B aumentan el riesgo de infecciones oportunistas. Le siguen los anticuerpos anti-TNF, con mayor tasa de enfermedades oportunistas, virales y fúngicas sistémicas, y riesgo de reactivación de tuberculosis (requiriendo screening previo). Los anti-IL-6 tienen un efecto inmunosupresor algo menor que los anti-TNF. El resto de anti-interleucinas, incluyendo dupilumab, tienen una capacidad de inmunosupresión menor, con efectos inmunosupresores teóricos (afectando la vía de los eosinófilos y aumentando el riesgo de helmintiasis, aunque esto último no se ha observado en la población).

Terapia Génica en Anemia de Fanconi Pediátrica

La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno genético grave. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (CMH) es el único tratamiento curativo, pero conlleva complicaciones significativas. La terapia génica (TG) surge como una alternativa prometedora, buscando corregir el defecto genético subyacente mediante la corrección de las CMH del propio paciente.

Evidencia de Seguridad y Eficacia

Una revisión sistemática reciente sintetizó la evidencia sobre la seguridad y eficacia de la terapia génica en población pediátrica con AF. Se incluyeron siete estudios, todos en pacientes FANCA, que evaluaron la TG basada en CMH autólogas. Los resultados mostraron:

• Seguridad: Un perfil favorable, sin eventos adversos graves atribuibles al vector o a las células. No hubo evidencia de replicación lentiviral, dominancia clonal ni genotoxicidad en seguimientos de hasta siete años. Los efectos secundarios fueron leves o moderados y consistentes con el uso de agentes movilizadores.
• Injerto y Persistencia: Se observaron números de copias de vector detectables y patrones policlonales estables, con mayor durabilidad con dosis celulares altas.
• Hematología: Estabilización y mejoría de citopenias, independencia transfusional en una fracción de pacientes y diferimiento del trasplante de médula ósea.

La eficacia de la TG fue mayor en pacientes más jóvenes, sin falla medular avanzada y con dosis más altas de células CD34+ corregidas. Aunque los estudios corresponden a ensayos fase I/II y deben interpretarse con cautela, la terapia génica constituye una alternativa prometedora en etapas tempranas de la enfermedad.

Fármacos Biológicos durante el Embarazo y la Lactancia

Un estudio con 352 niños nacidos de madres con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) no mostró efectos negativos de la exposición a medicamentos biológicos durante el embarazo y la lactancia en el desarrollo psicomotor infantil. De hecho, los bebés expuestos a biológicos mostraron puntuaciones significativamente más altas en dominios específicos del desarrollo a los 12 meses, con una mayor proporción de desarrollo normal.

La EII activa durante el embarazo aumenta el riesgo de bajo peso al nacer, parto prematuro y aborto espontáneo, haciendo que el tratamiento sea fundamental. Las guías europeas recomiendan continuar los medicamentos biológicos durante todo el embarazo para asegurar la remisión. El estudio evaluó el desarrollo psicomotor utilizando la versión española del Cuestionario de Edades y Etapas 3ª edición (ASQ-3) y no encontró diferencias significativas en las características de los lactantes al nacer y durante el primer año de seguimiento entre los grupos expuestos y no expuestos a biológicos. El grupo no expuesto presentó con mayor frecuencia eventos adversos graves y bajo peso al nacer. Los autores concluyen que no hay un impacto adverso de la exposición intrauterina a biológicos o durante la lactancia en el desarrollo psicomotor de los bebés.

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