La fenitoína, también conocida como difenilhidantoína, es un fármaco anticonvulsivante ampliamente utilizado para el tratamiento de la epilepsia mayor, crisis convulsivas parciales, convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, con menor frecuencia, para arritmias cardiacas o neuralgias del trigémino. Su capacidad antiepiléptica, sin causar depresión del SNC, la convirtió en el primer fármaco con estas características desde su introducción.
Farmacología de la Fenitoína
Generalidades y Mecanismo de Acción
Químicamente, la fenitoína es una diamida cíclica sustituida que se comporta como un ácido débil y es extremadamente insoluble en agua. Su mecanismo de acción no está completamente aclarado, pero se le atribuye una acción estabilizante de membrana en tejidos excitables como el cerebro, el músculo esquelético y el cardíaco. Parece inhibir los potenciales de acción que descargan a alta velocidad en respuesta a corrientes despolarizantes, posiblemente debido al bloqueo de canales de ion sodio voltaje-dependientes. Limita el desarrollo de la actividad máxima de la crisis y reduce la difusión de las convulsiones desde el foco epileptógeno. A diferencia del fenobarbital, la fenitoína no eleva el umbral de las crisis inducidas por fármacos convulsivantes y tiene una capacidad limitada para elevar el umbral de las crisis inducidas por electroshock. Sus indicaciones clínicas más frecuentes son las crisis epilépticas del gran mal y del estatus epiléptico, no estando indicada en el pequeño mal. También puede utilizarse en las convulsiones de la eclampsia.
Farmacocinética y Monitorización
La farmacocinética de la fenitoína es peculiar debido a su escasa solubilidad en agua. La absorción es extraordinariamente lenta y dependiente de la dosis y la forma farmacéutica, con una concentración plasmática máxima (Cmáx) que puede producirse entre 3 y 12 horas post-dosis. Una vez absorbida, se distribuye rápidamente en todos los tejidos, igualándose las concentraciones en plasma y cerebro de inmediato. Se une en gran extensión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 90%), pero una fracción mayor permanece libre en el neonato, en pacientes con hipoalbuminemia y en los urémicos. El 95% de la dosis administrada se metaboliza por enzimas microsomales hepáticas, siendo el principal metabolito el derivado p-hidroxifenílico inactivo, que se conjuga y excreta por orina. La reacción de hidroxilación puede saturarse o ser inhibida por metabolitos dentro del rango terapéutico, lo que implica una cinética de Michaelis-Menten. Esto significa que no existe una relación lineal entre la dosis y el nivel plasmático; pequeños aumentos de dosis en el rango terapéutico pueden producir grandes aumentos de nivel plasmático y provocar intoxicación. La semivida plasmática es muy variable, estimada en 8 a 60 horas en adultos y 12 a 22 horas en niños, alcanzando la concentración plasmática en equilibrio aproximadamente tras una semana de administración.
Es uno de los fármacos que más frecuentemente se monitorizan en el laboratorio clínico debido a su estrecho margen terapéutico, la impredecibilidad de la relación dosis-nivel plasmático debido a la variación interindividual, y la cinética de metabolismo saturable. Las indicaciones de monitorización incluyen sospechas de falta de cumplimiento terapéutico o de intoxicación, y la aparición de convulsiones.
| Característica | Valor |
|---|---|
| Fracción absorbida (%) | 85-90 |
| Tmáx (h) | 4-12 |
| Volumen de distribución (l/kg) | 0.5-0.8 |
| Unión a proteínas (%) | 90-93 |
| LCR/plasma (%) | 10 |
| Plasma fetal/materno (%) | 100 |
| Cerebro/plasma (%) | 75-150 |
| Fracción excretada por vía renal (%) | 1-5 |
| Semivida (h): adultos | 8-60 |
| Semivida (h): niños | 12-22 |
| Intervalo de administración (h) | 12-24 |
| Tiempo para alcanzar el estado estacionario (días): adultos | 1.5-12.5 |
| Tiempo para alcanzar el estado estacionario (días): niños | 1.5-12.5 |
| Metabolitos activos | No |
| Relación dosis/nivel | Mala |
| Intervalo terapéutico (µg/mL) | 10-20 |
| Rango de dosis (mg/kg/día): adultos | 5 |
| Rango de dosis (mg/kg/día): niños | 5,8 |
Interacciones Farmacológicas
La fenitoína interacciona notablemente con varios fármacos. Algunos, como la carbamazepina, ácido fólico, dexametasona y rifampicina, aumentan su metabolismo, reduciendo sus concentraciones plasmáticas. Otros, como el ácido valproico, isoniazida, cimetidina, fenilbutazona, cloramfenicol y sulfonamidas, inhiben su metabolismo, aumentando así sus niveles plasmáticos. El citostático cis-platino disminuye los niveles de fenitoína, requiriendo un aumento medio de la dosis del antiepiléptico de un 41%. Fármacos como salicilatos, valproato, fenilbutazona y sulfonamidas desplazan la fenitoína de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando los niveles de fenitoína libre y biológicamente activa. Por otro lado, la difenilhidantoína modifica los niveles plasmáticos de otros fármacos debido a su inducción sobre el sistema de la citocromo P450, disminuyendo los niveles de carbamazepina, teofilina, metadona, esteroides, valproato, contraceptivos orales, entre otros.
La Fenitoína como Teratógeno: Síndrome de Hidantoína Fetal
Antecedentes y Definición del Síndrome
La fenitoína presenta capacidad teratogénica, y su uso durante el embarazo se ha asociado con el Síndrome de Hidantoína Fetal (FHS), una afección que puede presentarse en niños expuestos a este medicamento antes del nacimiento. Este síndrome fue descrito por primera vez en 1975 por Hanson y Smith. Los medicamentos anticonvulsivos, incluyendo las hidantoínas, son comúnmente prescritos a mujeres en edad reproductiva y varios de ellos tienen un efecto teratogénico conocido, lo que aumenta el riesgo de defectos congénitos cuando se toman durante el embarazo.
Prevalencia y Características Clínicas
Los estudios sugieren que aproximadamente el 5%-10% de los bebés de madres que usaron fenitoína durante el embarazo desarrollan el síndrome de hidantoína fetal. Además, se estima que entre el 10% y el 30% de los bebés nacidos de personas que usaron fenitoína durante el embarazo presentan al menos algunas características asociadas con el síndrome. Sin embargo, la mayoría de los bebés expuestos a fenitoína como único medicamento (monoterapia) no presentan la combinación completa de características que definen el síndrome.
Las características comunes del FHS incluyen:
- Diferencias en la apariencia facial.
- Crecimiento más lento antes y después del nacimiento.
- Subdesarrollo de las uñas de las manos y de los pies (hipoplasia digital distal), siendo este el hallazgo más comúnmente reportado.
- Retrasos leves en el desarrollo, incluyendo un desarrollo motor levemente retrasado.
Otros hallazgos posibles son:
- Labio hendido y/o paladar hendido.
- Un tamaño de cabeza más pequeño de lo promedio (microcefalia).
- Anomalías de los dedos o de las manos.
- Cardiopatía congénita.
La comprensión completa del espectro de efectos está limitada por la rareza de la condición y la escasez de estudios a largo plazo. Aunque se ha sugerido un posible aumento del riesgo de ciertos tumores, la evidencia actual no es suficiente para confirmar una relación directa de causa y efecto.
Mecanismos Propuestos de Teratogenicidad
El síndrome de hidantoína fetal ocurre cuando el feto en desarrollo está expuesto a la fenitoína durante el embarazo. La fenitoína se considera un teratógeno, y no se ha identificado una dosis completamente segura durante el embarazo que garantice la ausencia de defectos. Las investigaciones sugieren que la fenitoína puede descomponerse en subproductos reactivos que causan estrés oxidativo, dañando células y tejidos importantes durante el desarrollo fetal temprano. Se cree que los efectos sobre el desarrollo fetal son el resultado de múltiples factores interactuantes.
Factores de Riesgo y Variaciones Genéticas
El riesgo de desarrollar FHS puede ser mayor cuando la fenitoína se utiliza junto con otros medicamentos anticonvulsivos (politerapia) en comparación con su uso como monoterapia. Otros factores que pueden aumentar el riesgo incluyen:
- Niveles bajos de folato durante el embarazo.
- Menor capacidad para desintoxicar la fenitoína.
- Interacciones entre múltiples medicamentos anticonvulsivos.
- La edad materna.
- El momento de la exposición al medicamento durante el embarazo, con mayor riesgo cuando la exposición ocurre durante el primer trimestre.
Ciertas variaciones genéticas en el gen materno de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) también se han relacionado con un mayor riesgo de FHS, lo que podría afectar el procesamiento del folato y la eliminación de la fenitoína, llevando a una mayor exposición fetal al fármaco.
Estudios sobre Malformaciones y Complicaciones en Hijos de Madres Epilépticas
Frecuencia de Malformaciones Congénitas
Un estudio comparó la frecuencia de malformaciones en recién nacidos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes durante dos periodos (1988-1992 y 1996-2003). En el primer periodo, cuatro recién nacidos de pacientes tratadas con politerapia (16%) presentaron malformaciones. En el segundo periodo, tres recién nacidos (27.3%) de madres tratadas con politerapia presentaron malformaciones. La fenitoína, carbamazepina, ácido valproico o fenobarbital fueron los anticonvulsivantes más utilizados.
Otro estudio multicéntrico en México (1978-2010) examinó 166 recién nacidos vivos de madres epilépticas. La frecuencia de malformaciones congénitas (MC) en hijos de madres epilépticas tratadas fue del 48.3%, significativamente mayor que en hijos de madres no tratadas (28.3%). La prevalencia de la enfermedad en mujeres en edad reproductiva fue del 4.1 por 1000. La fenitoína fue el anticonvulsivante más frecuentemente utilizado. La frecuencia de MC en la descendencia total de madres epilépticas fue del 20.3%.
Impacto de la Monoterapia y Politerapia
En el estudio mexicano, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la frecuencia de RNMC en el grupo que recibió monoterapia (44.4%) y el que recibió politerapia (60.0%) cuando se consideraron solo los casos de madres epilépticas con recién nacidos malformados. Sin embargo, al considerar todos los hijos de madres tratadas, la frecuencia de RNMC fue mayor en aquellos de madres con politerapia (36.0%) comparado con monoterapia (20.5%). De las mujeres que usaron tres anticonvulsivantes, todos los productos fueron recién nacidos con malformaciones. El riesgo de defectos congénitos parece ser mayor con la politerapia que con la monoterapia.
Malformaciones Específicas y Efectos en el Desarrollo
Las malformaciones congénitas más frecuentes observadas en hijos de madres epilépticas, independientemente del tratamiento, incluyeron espina bífida, anomalías en reducción de miembros, labio/paladar hendido, microcefalia, anotia/microtia, hipospadias, polidactilia, anoftalmia/microftalmia y onfalocele. Ciertas malformaciones, como la microcefalia, anomalías en reducción de miembros y espina bífida, mostraron diferencias estadísticas significativas en comparación con la población general.
Específicamente, en neonatos de madres que utilizaron monoterapia con difenilhidantoína, se reportaron casos de síndrome embriofetal por hidantoína (perímetro cefálico pequeño, hipoplasia de huesos nasales, hipoplasia ungueal e hipertricosis). Los estudios también han demostrado que los niños cuyas madres fueron tratadas solamente con fenitoína durante el embarazo presentaron un desarrollo motor levemente retrasado, como un logro más tardío de los hitos del movimiento, en comparación con los niños expuestos a carbamazepina o sin exposición a anticonvulsivos.
Complicaciones Obstétricas y Perinatales
La epilepsia materna se relaciona con diversas complicaciones obstétricas y perinatales, incluyendo hipoxia fetal, acidosis, hemorragia intracerebral in utero, aumento de la frecuencia de pérdidas fetales, desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento intrauterino, parto pretérmino, bajo peso al nacimiento y mayor mortalidad perinatal. La frecuencia del parto por cesárea en madres epilépticas es también mayor.
La fenitoína administrada antes del parto puede producir déficit de vitamina K y, por tanto, de los factores de coagulación relacionados con esta vitamina, lo que conlleva riesgo de hemorragia materna o neonatal.
Manejo y Recomendaciones para el Uso de Fenitoína Durante el Embarazo
Evaluación Beneficio/Riesgo
Existe una relación entre la administración de fenitoína y la aparición de malformaciones congénitas. Por ello, no debería utilizarse como fármaco de elección durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo. Es importante señalar que la epilepsia por sí misma es un factor de riesgo para el feto, y no se ha demostrado que la suspensión del tratamiento derive en mayores beneficios que la presencia del fármaco. La epilepsia afecta a aproximadamente tres a cinco de cada 1,000 personas embarazadas, y para ellas, continuar el uso de medicamentos anticonvulsivos suele ser médicamente necesario para prevenir convulsiones que pueden representar riesgos graves tanto para la persona embarazada como para el feto.
Estrategias para Minimizar Riesgos
Durante el embarazo, la frecuencia de convulsiones puede incrementarse debido a una alteración en la absorción o metabolismo de la fenitoína. Por ello, es crucial determinar los niveles séricos a fin de adecuar la posología en cada paciente. Para reducir el riesgo teratogénico, se recomienda la monoterapia con la dosis efectiva más baja de un medicamento anticonvulsivo antes de la concepción y durante todo el embarazo.
Se aconseja la suplementación con ácido fólico antes y durante el embarazo para todas las mujeres en edad reproductiva, incluidas aquellas que toman fenitoína. La mayoría de los grupos profesionales recomiendan al menos 400 microgramos (0.4 mg) diarios, mientras que algunos recomiendan una dosis más alta (4 mg diarios) para mujeres con mayor riesgo de defectos del tubo neural. La dosificación de ácido fólico debe individualizarse mediante asesoramiento preconcepcional y prenatal.
La Liga Internacional contra la Epilepsia recomienda que todas las mujeres con epilepsia reciban atención coordinada que involucre tanto a un neurólogo como a un obstetra. Debe proporcionarse asesoramiento integral para analizar la importancia del control de las convulsiones, los riesgos potenciales asociados con las convulsiones durante el embarazo y los posibles efectos teratogénicos de los fármacos anticonvulsivos.
Atención Postnatal y Tratamiento del Síndrome
No existe una prueba de laboratorio confirmatoria para el síndrome de hidantoína fetal. El diagnóstico se basa en la historia médica materna sobre el uso de hidantoína durante el embarazo y en la presencia de los síntomas y características del síndrome. Es fundamental destacar que la mayoría de los bebés expuestos a fenitoína durante el embarazo no desarrollan el síndrome. El manejo es individualizado y se centra en el tratamiento sintomático. Se recomienda que las personas afectadas sean atendidas por un equipo multidisciplinario que incluya pediatras, neurólogos, cirujanos y especialistas en desarrollo. Los servicios de intervención temprana, como fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla, son cruciales para optimizar los resultados del desarrollo. La corrección quirúrgica del labio hendido y del paladar hendido se realiza según los protocolos estándar durante la infancia y la primera infancia.
Fenitoína en el Tratamiento Directo de Convulsiones Neonatales
Eficacia en Neonatos
Los neonatos son más propensos a sufrir convulsiones que los niños mayores y los adultos, y la lesión neuronal causada por las convulsiones en los neonatos suele provocar secuelas en el neurodesarrollo a largo plazo. Aunque existen varias opciones de medicamentos anticonvulsivos (MAC) en neonatos, la elección ideal aún no está clara. Un estudio comparó el fenobarbital versus la fenitoína como MAC de primera línea en convulsiones neonatales confirmadas por EEG. Los resultados indican que no se conoce el efecto del fenobarbital versus la fenitoína para lograr el control de las convulsiones después de la dosis de carga máxima de MAC, con una evidencia de certeza muy baja. Este ensayo no informó sobre la mortalidad ni la discapacidad del neurodesarrollo a largo plazo.
En el contexto general de tratamiento de convulsiones neonatales, el fenobarbital probablemente sea más eficaz que el levetiracetam para lograr el control de las convulsiones. Sin embargo, en el caso específico de la fenitoína, la evidencia es limitada y de baja certeza, lo que impide establecer conclusiones sólidas sobre su efecto en comparación con otros MAC en neonatos.