La transmisión vertical (TV) del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), es decir, de madre a hijo, ha experimentado una reducción drástica en los últimos 15 años en los países desarrollados. De tasas iniciales que oscilaban entre el 13-48%, se ha logrado disminuir a cifras inferiores al 1-2%, e incluso cercanas al 0% cuando se aplican adecuadamente las medidas de prevención. Este éxito se debe a la implementación de diversas medidas profilácticas, que incluyen el uso de antirretrovirales (ARV), la cesárea electiva y la lactancia artificial exclusiva.
El seguimiento de estos niños expuestos al VIH, pero no infectados en la mayoría de los casos, constituye la situación más común relacionada con la infección por el VIH que los pediatras no especialistas enfrentan en la práctica clínica actual en España. Las recomendaciones actuales buscan resumir los principales aspectos de este seguimiento, desde el manejo en sala de partos hasta la profilaxis antirretroviral neonatal, el diagnóstico, las comorbilidades, la toxicidad y las inmunizaciones, de forma rigurosa, concisa y útil.
Contexto y Reducción de la Transmisión Vertical del VIH
En los últimos 15 años, las terapias antirretrovirales (ARV) de gran actividad (TARGA) han mejorado significativamente la calidad y la esperanza de vida de las personas infectadas por el VIH. Además, han sido clave para reducir la tasa de transmisión vertical del VIH a menos del 1-2%. Estos avances han impulsado a un número creciente de mujeres con infección por el VIH a cumplir su deseo de ser madres. En España, la incidencia de nuevas infecciones por VIH en mujeres se estima en 20 casos por millón y año, afectando principalmente a mujeres jóvenes infectadas por transmisión sexual.
La TV del VIH puede ocurrir durante el embarazo, el trabajo de parto, el parto o la lactancia. El parto es el momento de mayor exposición al virus y el periodo en el que se producen la mayor parte de los casos de infección madre-hijo. Por ello, la profilaxis posnatal con fármacos antirretrovirales, ya sea en monoterapia o terapia combinada, ha demostrado ser eficaz para disminuir la TV del VIH, tanto en combinación con medidas previas como única medida en caso de recién nacidos de madres que no recibieron profilaxis ante/intraparto.
Manejo Materno y Perinatal
Antecedentes Maternos y Manejo en Sala de Partos
En la gestante infectada por el VIH, el seguimiento del embarazo y la elección del tipo de parto deben ser llevados a cabo conjuntamente por el obstetra y el internista, de acuerdo con las guías específicas, para garantizar la salud materno-fetal y evitar la TV del VIH. Todas las gestantes deben ser cribadas para la infección por VIH mediante una prueba serológica (ELISA VIH) tras una información adecuada en el primer control, y se aconseja repetir la serología en el tercer trimestre o una vez por trimestre en casos de conductas sexuales de riesgo.
Si la situación serológica de la madre es desconocida en el momento del parto o en el postparto inmediato, se deben realizar pruebas serológicas rápidas/urgentes. Ante un parto vaginal, se evitarán en lo posible maniobras cruentas (monitorización invasiva, microtomas de calota, instrumentalización o episiotomía) y se procurará mantener la bolsa amniótica íntegra el mayor tiempo posible. El recién nacido debe ser manipulado con guantes, se cortará el cordón umbilical rápidamente y se limpiará cuidadosamente la piel antes de administrar la vitamina K por vía intramuscular.
El neonatólogo deberá indagar sobre antecedentes relacionados con el riesgo de TV, que serán de ayuda en la elección de la profilaxis neonatal, así como sobre situaciones patológicas más prevalentes en la mujer con VIH que asocian riesgo para el recién nacido. En la actualidad, la mayoría de las gestantes infectadas fueron diagnosticadas antes de la concepción y están recibiendo tratamiento antirretroviral (TAR). Todas las mujeres infectadas por el VIH deben recibir TAR combinado lo antes posible, ya que ha demostrado ser la medida más efectiva en la prevención de la transmisión vertical.
Recomendaciones sobre la Lactancia
Está demostrado que el VIH se transmite a través de la lactancia materna. Por lo tanto, desde el inicio de la epidemia se estableció que, en lugares donde fuera seguro, económicamente accesible y culturalmente aceptado, se alimentara de forma exclusiva con fórmula artificial a los recién nacidos de madre con infección por el VIH. En España, los hijos de madre con infección por el VIH no deben recibir lactancia materna; deben alimentarse con fórmula artificial de manera exclusiva. La Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) considera que es responsabilidad de las autoridades sanitarias proporcionar la fórmula adaptada de forma gratuita a las madres con VIH durante los primeros 12 meses de vida del lactante.
A las madres que lo deseen, se les podrá facilitar el tratamiento hormonal adecuado para la inhibición de la lactancia. Otra preocupación con la lactancia materna es la leche materna compartida, que puede ser un factor de riesgo para la transmisión madre-hijo (TMH).
Patología Neonatal Asociada
La patología neonatal más frecuente en los recién nacidos de madres infectadas por el VIH ha evolucionado. Actualmente, la mayoría de las gestantes realizan un adecuado control del embarazo y no consumen drogas. Sin embargo, persisten algunas patologías más frecuentes en estos recién nacidos.
Coinfecciones Maternas
- Herpes simple genital: La infección por herpes en el canal genital de la mujer con VIH es más persistente y tiene mayor probabilidad de reactivarse durante el parto (hasta un 10%).
- Infección por citomegalovirus (CMV): Mayor prevalencia y riesgo de TV en la gestante con VIH. Se recomienda el estudio (por reacción en cadena de la polimerasa [PCR] en sangre, saliva u orina, antígeno en orina, cultivo tradicional o shell-vial) en el recién nacido con bajo peso para la edad gestacional o con hallazgos clínicos indicativos.
- Sífilis: La coinfección por sífilis y VIH en la gestante aumenta el riesgo de TV de VIH.
- Toxoplasma: La toxoplasmosis congénita, especialmente la coriorretinitis, debe descartarse en hijos de madres con infección aguda o reactivación durante el embarazo.
- Tuberculosis: Especial atención en gestantes de áreas geográficas con alta prevalencia.
- Virus de la hepatitis C (VHC): La coinfección materna por VIH asocia un mayor riesgo de TV del VHC.
- Otras infecciones: El recién nacido puede permanecer asintomático y debe ser objeto de seguimiento si la madre está coinfectada con virus de la hepatitis B, HTLV I y II, virus del papiloma humano, malaria o enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi).
Otras Patologías
Otras patologías relacionadas con la exposición a ARV, el uso de drogas, la edad materna o complicaciones del embarazo incluyen:
- Prematuridad: Complicación perinatal más frecuente en gestantes que reciben TARGA, especialmente si incluye inhibidores de la proteasa.
- Restricción del crecimiento intrauterino: Más frecuente en gestantes de edad avanzada, con complicaciones obstétricas (eclampsia o preeclampsia, síndrome HELLP), toxicomanías (tabaco, alcohol, opiáceos, cannabis) y en algunas infecciones congénitas (toxoplasmosis, citomegalovirus y el propio VIH).
- Malformaciones: No se ha descrito una mayor incidencia de malformaciones en niños expuestos a ARV. Solo el efavirenz se incluye en la categoría D de la FDA. Se recomienda incluir prospectiva y anónimamente a toda gestante que reciba ARV en el proyecto Antiretroviral Pregnancy Registry (www.apregistry.com).
- Síndrome de abstinencia: Cuando existe antecedente de consumo de drogas y/o clínica neonatal sugestiva. Alteraciones neuroconductuales pueden ocurrir si la madre ha sido consumidora de cocaína durante el embarazo.
- Toxicidad asociada a la exposición a ARV: Descrita en detalle más adelante.
Profilaxis Antirretroviral Neonatal: Fármacos y Pautas
Inicio y Factores Determinantes
La profilaxis neonatal debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente dentro de las primeras 6 a 12 horas de vida. El régimen de profilaxis ARV a administrar al neonato se determina por el riesgo de TV del VIH, el cual depende fundamentalmente de la carga viral materna en el momento del parto y de si la madre ha recibido TARGA durante el embarazo. Otros factores de riesgo a considerar incluyen la adherencia materna a la terapia, que puede afectar el logro de la supresión viral.
Monoterapia con Zidovudina
En la mayoría de las ocasiones en nuestro medio, la gestante con buen control del embarazo recibe TARGA y llega al parto con viremia plasmática indetectable (<50 copias/ml) y sin otros factores de riesgo. En estos casos, la profilaxis neonatal con zidovudina (ZDV) en monoterapia durante 4 semanas es suficiente. La pauta de tratamiento con ZDV durante 4 semanas se ha demostrado igual de eficaz que la pauta de 6 semanas en el recién nacido a término.
Existen estudios que muestran una equivalencia en la farmacocinética entre las pautas de ZDV oral de 4 mg/kg/12 h y 2 mg/kg/6 h. La ZDV en suspensión oral (10 mg/cc) puede administrarse con alimentos, es estable a temperatura ambiente pero sensible a la luz.
Terapia Combinada
Un estudio reciente ha demostrado que la doble o triple terapia en el neonato logra menores tasas de TV en madres diagnosticadas tardíamente y que no reciben ARV antes del parto. Se recomienda el uso de terapia combinada en cualquier recién nacido cuya madre llegue al parto con viremia detectable (>50 copias/ml). La combinación con mayor experiencia en el neonato es zidovudina más lamivudina (3TC) más nevirapina (NVP). Las suspensiones orales de 3TC (10 mg/ml) y NVP (10 mg/ml) pueden administrarse con alimentos y son estables a temperatura ambiente; la solución de NVP debe agitarse antes de usar. Es importante realizar una determinación del genoma del VIH (ADN o ARN) en las primeras 48 horas de vida, y repetir esta prueba a las 2 semanas, con un resultado disponible en 24-72 horas, para determinar la necesidad de mantener el tratamiento.
Consideraciones en Prematuros y Resistencia
En el prematuro, para quien no se dispone de datos farmacocinéticos de lamivudina, nevirapina u otros ARV, se utilizará preferentemente la pauta de ZDV en monoterapia. En recién nacidos pretérmino (RNPT) solo pueden emplearse ZDV, 3TC y NVP por ausencia de datos de otros fármacos. Entre 34 y 37 semanas de edad gestacional (EG), se conoce bien la farmacocinética de ZDV, y en menor grado de 3TC y NVP, que han mostrado su seguridad en diversos estudios observacionales. En la mayoría de los RN menores de 30-32 semanas de edad gestacional no será posible la alimentación oral durante los primeros días.
En casos de prematuridad en que la madre no llegue al parto con carga viral indetectable (<50 copias/ml), o en los que coincidan otros factores de riesgo para la TV del VIH, puede considerarse la administración de una dosis única de NVP a la madre (200 mg por vía oral, al menos 2 horas antes del parto) si no la recibía ya, o al recién nacido (2 mg/kg, por vía oral). Dicha dosis mantiene niveles plasmáticos de NVP en el prematuro hasta el octavo día de vida y no ha asociado problemas de toxicidad hasta la fecha. La NVP, a diferencia de los inhibidores de las proteasas, atraviesa la placenta y consigue niveles adecuados y duraderos en el feto.
En caso de que la madre presente fracaso virológico por mutaciones asociadas a resistencia, se iniciará la pauta de profilaxis neonatal con triple terapia, a la espera de obtener un estudio genotípico de resistencias y diseñar una terapia apropiada para el neonato. En estos casos, es necesario recurrir siempre a un experto en VIH pediátrico.
Dosificación de Antirretrovirales en Recién Nacidos con Exposición Perinatal al VIH
La siguiente tabla detalla las pautas de dosificación para la profilaxis de bajo y alto riesgo en neonatos expuestos al VIH. Se recomienda consultar a un experto en VIH pediátrico al seleccionar la duración de la terapia basándose en los factores de riesgo específicos de cada caso y los resultados provisionales de las pruebas de VIH.
| Medicación (oral)* | Profilaxis de bajo riesgo (4 semanas de tratamiento total) | Tratamiento de alto riesgo (6 semanas de tratamiento en total)‡ |
|---|---|---|
| Zidovudina (ZDV)† |
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| Lamivudina (3TC) | No aplicable |
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| Nevirapina (NVP) | No aplicable |
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| Raltegravir (RAL) | No aplicable |
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*Los medicamentos ARV deben comenzar lo antes posible, preferiblemente dentro de las 6 a 12 horas del parto. Se recomienda consultar a un experto en VIH pediátrico cuando se selecciona la duración de la terapia en función de los factores de riesgo específicos del caso y los resultados provisorios de las pruebas de VIH.
†Para los recién nacidos que no pueden tolerar los fármacos orales, la ZDV puede administrarse por vía intravenosa (IV) al 75% de la dosis oral, utilizando el mismo intervalo de dosificación. La dosis requerida de ZIDOVUDINA IV es en infusión intravenosa lenta durante una hora.
‡Se indican aumentos adicionales en las dosis de ZDV y NVP en lactantes con infección por VIH confirmada y en los que reciben profilaxis más prolongada debido a la exposición al VIH a través de la lactancia materna, dependiendo de sus edades gestacionales y cronológicas; debe consultarse a un experto en VIH en pediatría.
Toxicidad Asociada a la Exposición a Antirretrovirales
Las alteraciones hematológicas son muy comunes en el niño sano hijo de madre con infección por el VIH y expuesto a ARV. Aunque miles de gestantes han recibido ARV, existen escasos estudios sobre la toxicidad de estos fármacos en el feto, a excepción de la ZDV, el más ampliamente prescrito y del que se tiene una información más completa y duradera. La adherencia, dosificación y toxicidad de los fármacos utilizados en la profilaxis posnatal se supervisarán dentro del programa de seguimiento del niño expuesto al VIH.
Toxicidad Hematológica
El uso de ZDV en el embarazo se asocia a anemia y neutropenia, tanto en la gestante como en el neonato. También se han descrito trombocitopenia y linfopenia, en todos los casos leves y sin significación clínica. Para el seguimiento de esta toxicidad, es suficiente realizar un hemograma y una bioquímica (glucosa, electrólitos, función renal y hepática; concentraciones séricas de bilirrubina si exposición a atazanavir) al nacimiento y después, junto con las extracciones necesarias para el estudio de la TV del VIH.
Aunque el origen de la anemia suele ser multifactorial, sobre todo en el prematuro, en el niño a término la exposición a ZDV es su causa principal, como se demostró en el estudio ACTG 076. Se trata de una anemia macrocítica sin repercusión clínica, con un nadir en los valores de hemoglobina que coincide con la finalización de la profilaxis (a las 4-6 semanas de vida) y que se sitúa en torno de los 10 g/dl, para normalizarse a partir de entonces y hasta el sexto mes de vida. El nivel de hemoglobina que requiere intervención no está bien definido; niveles menores de 7-8 g/dl son considerados suficientemente bajos para requerir evaluación y tratamiento. Se describen anemias de mayor gravedad en el prematuro o en el neonato con bajo peso al nacimiento, cuando se utiliza ZDV por vía intravenosa o con terapias combinadas, aunque raramente requieren interrupción del tratamiento, transfusiones u otras terapias.
En la Cohorte de Madrid, hasta un 42% de los pacientes presentó neutropenia, que se asoció a prematuridad, bajo peso al nacimiento y origen subsahariano; esta no fue causa de infecciones significativas y se recuperó sin necesidad de tratamiento. La neutropenia puede persistir en un pequeño porcentaje de niños.
Toxicidad Mitocondrial
Múltiples publicaciones han relacionado en los últimos años la exposición a ARV en hijos de madre con VIH con la presencia de hiperlactacidemia y acidosis láctica como marcadores de toxicidad mitocondrial. Aunque parece evidente la capacidad de los ARV, especialmente didanosina y estavudina, de deplecionar el ADN mitocondrial, persiste la duda de la verdadera repercusión clínica de este hallazgo en el lactante expuesto.
La cohorte francesa describió una incidencia del 30-40% de hiperlactacidemia asintomática persistente en el tiempo y autolimitada, con manifestaciones neurológicas asociadas potencialmente graves solo en el 0,5% de los pacientes. Por el contrario, la mayoría de trabajos realizados en Estados Unidos ponen en duda esta asociación, especialmente en cuanto a la afectación neurológica. Dos estudios españoles demuestran la presencia de hiperlactacidemia asintomática en más de la mitad de estos niños, prácticamente sin afectación del neurodesarrollo asociada. Ambos trabajos difieren en cuanto a la relación causal entre la exposición a ARV y estos hallazgos analíticos. Otro estudio reciente relaciona la aparición de hiperlactacidemia en esta población con una depleción del complejo IV de la cadena mitocondrial.
Así pues, debemos ser cuidadosos al establecer una relación de causalidad entre el uso de ARV y la aparición de daño mitocondrial clínicamente significativo en esta población. Actualmente, no se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de lactato, debiéndose limitar su determinación a los pacientes con patología sugestiva de disfunción mitocondrial, con manifestaciones neurológicas (convulsiones, retraso psicomotor) o sistémicas (mal estado general, náuseas, vómitos, hipertransaminasemia). En caso de estar indicada su determinación, es muy importante realizar la extracción en reposo, evitando causas secundarias de falsa hiperlactacidemia (llanto, uso de compresores) y determinar concomitantemente la concentración de alanina plasmática. Se considerará como hiperlactacidemia patológica un lactato >2,1 mmol/l asociado a alanina >435 mmol/l. Si se establece el diagnóstico de hiperlactacidemia patológica sintomática se deberá suspender la profilaxis ARV si el paciente la recibe, instaurar medidas de soporte y valorar el inicio de un tratamiento vitamínico y con coenzimas, así como la consulta a un experto.