Introducción al ADN Fetal en Sangre Materna
La prueba prenatal no invasiva, también conocida como examen prenatal no invasivo, constituye un método para determinar el riesgo de que un feto nazca con ciertas anomalías genéticas. Esta prueba analiza pequeños fragmentos de ADN fetal libre (cfDNA) que circulan en la sangre de una mujer embarazada.
A diferencia de la mayoría del ADN, que se encuentra dentro del núcleo de una célula, estos fragmentos flotan libremente y no están dentro de las células. También se le conoce como ADN fetal en células libres o ADN fetal libre en sangre (cfDNA, por sus siglas en inglés).
Durante el embarazo, el torrente sanguíneo de la madre contiene una mezcla de ADN fetal libre que proviene de sus células y de células de la placenta. La placenta es un tejido del útero que une al feto con el suministro de sangre de la madre. Estas células se liberan al torrente sanguíneo de la madre durante el embarazo. El ADN de las células placentarias suele ser idéntico al del feto.
Aplicaciones y Detección de Anomalías
Con mayor frecuencia, la prueba prenatal no invasiva se usa para buscar trastornos cromosómicos causados por la presencia de una copia extra o faltante de un cromosoma (aneuploidía). La prueba prenatal no invasiva busca principalmente:
- Síndrome de Down (trisomía 21, causada por un cromosoma 21 adicional)
- Trisomía 18 (síndrome de Edwards, causada por un cromosoma 18 adicional)
- Trisomía 13 (síndrome de Patau, causada por un cromosoma 13 adicional)
- Aneuploidías de los cromosomas sexuales (copias adicionales o faltantes del cromosoma X y cromosoma Y)
La prueba prenatal no invasiva puede incluir la detección de trastornos cromosómicos adicionales causados por secciones faltantes (eliminadas) o dobles (duplicadas) de un cromosoma. Además, la prueba prenatal no invasiva está comenzando a usarse para detectar trastornos genéticos causados por cambios (variantes) en genes individuales.
Naturaleza de la Prueba y Limitaciones
Se considera que la prueba es no invasiva porque requiere extraer sangre solo de la mujer embarazada y no representa ningún riesgo para el feto. Sin embargo, es fundamental entender que la prueba prenatal no invasiva es un examen de cribado, lo que significa que no entrega una respuesta definitiva sobre si un feto tiene o no un trastorno genético. La prueba solo puede estimar si el riesgo de tener ciertas afecciones aumenta o disminuye.
En algunos casos, el resultado de una prueba prenatal no invasiva puede indicar un mayor riesgo de un problema genético cuando el feto en realidad no está afectado (falso positivo), o los resultados pueden indicar un menor riesgo de una anomalía genética cuando el feto sí está afectado (falso negativo).
Fracción Fetal y Métodos de Análisis
Para poder identificar anomalías cromosómicas del feto, debe haber suficiente ADN fetal libre en el torrente sanguíneo de la madre. La proporción de ADN fetal libre en la sangre materna que proviene de la placenta se conoce como fracción fetal. En general, la fracción fetal debe estar por encima del 4 por ciento, lo que típicamente ocurre alrededor de la décima semana de embarazo. Una fracción fetal baja puede provocar la imposibilidad de realizar la prueba o un resultado falso negativo.
Existen múltiples métodos de prueba prenatal no invasiva para analizar ADN fetal libre en la sangre. Para determinar la aneuploidía cromosómica, el método más común es contar todos los fragmentos de ADN fetal libre (tanto fetales como maternos). Si el porcentaje de estos fragmentos de cada cromosoma es el esperado, entonces el feto tiene un menor riesgo de tener una afección cromosómica (la prueba tiene un resultado negativo). Si el porcentaje de fragmentos de ADN fetal libre de un cromosoma en particular es mayor de lo esperado, entonces el feto tiene una mayor probabilidad de tener una afección de trisomía (resultado positivo de la prueba).
Métodos Principales de Análisis del ADN Fetal Libre (DNAfe)
Los tres principales métodos de análisis del DNAfe para la detección de aneuploidías son:
- Shotgun Massive Parallel Sequencing: Secuencia fragmentos de todos los cromosomas y luego determina el número de copias de cromosomas determinados.
- Targeted Massive Parallel Sequencing: Estudia únicamente los cromosomas de interés.
- Análisis de Distribuciones de Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP): Analiza SNPs de los cromosomas estudiados en la madre y el feto.
La técnica basada en SNP se puede realizar a partir de las 9 semanas de gestación, mientras que los otros métodos son a partir de las 10 semanas. Los diferentes métodos disponibles ofrecen sensibilidades similares para las aneuploidías.
Efectividad y Tasas de Detección
Un metaanálisis reciente indica que la tasa de detección del DNAfe para la trisomía 21 es del 99,0%, con una tasa de falsos positivos del 0,08%. Para las trisomías 18 y 13, las tasas de detección son del 96,8% y 92,1%, respectivamente, con tasas de falsos positivos del 0,15% y 0,20%. Para la monosomía X, la tasa de detección es del 88,6%, y para otras aneuploidías sexuales es del 93,8%, con una tasa de falsos positivos del 0,24%. Si se determinan las aneuploidías de estos 5 cromosomas, la tasa total de falsos positivos es del 0,67%.
Una parte de estos falsos positivos puede explicarse por causas biológicas como el mosaicismo placentario o materno, un gemelo evanescente o neoplasia materna. También existe una tasa de no resultado final (entre el 1% y el 7%) que puede requerir repetir el test.
Indicaciones y Aplicación Clínica
La mayoría de los estudios publicados se han realizado en población de alto riesgo de trisomía 21, 18 y 13, donde está bien establecida la indicación del DNAfe en sustitución del procedimiento invasivo de entrada. En nuestro medio, el alto riesgo se define generalmente como un riesgo ≥ 1/250 en el cribado combinado del primer trimestre, o en su defecto en el segundo trimestre, o en caso de aneuploidía previa.
Si existe un muy alto riesgo de anomalía cromosómica (por ejemplo, anomalía fetal ecográfica, translucencia nucal aumentada o restricción de crecimiento de segundo trimestre), se recomienda realizar directamente una prueba invasiva con microarray. En caso de anomalía cromosómica genética en los progenitores, el asesoramiento debe individualizarse.
La ventaja principal del DNAfe es que permite evitar una gran cantidad de procedimientos invasivos y su yatrogenia (riesgo de pérdida fetal post-amniocentesis del 0,11% y post-biopsia corial del 0,22%).
Aplicación en Gestaciones de Bajo Riesgo y Múltiples
Las evidencias científicas más recientes sugieren que el estudio del DNAfe también es efectivo en gestaciones de bajo riesgo, aunque la información actual es aún insuficiente. Los datos publicados indican que, como método de cribado, el estudio del DNAfe podría tener una tasa de detección superior y una tasa de falsos positivos inferior al cribado combinado de primer trimestre.
En gestaciones múltiples, la efectividad disminuye, con una tasa de detección de trisomía 21 del 94%.
Asesoramiento Genético y Formación
Previamente a la introducción del DNAfe en la práctica clínica, es fundamental la formación de los profesionales de la salud. Como cualquier test genético, requiere un asesoramiento genético pretest por parte de profesionales cualificados para asegurar que la gestante o pareja comprendan adecuadamente la información: no es una prueba diagnóstica, solo da información sobre las trisomías más frecuentes y no reemplaza las pruebas invasivas.
En el asesoramiento genético postest, en caso de resultado positivo, se debe ofrecer una prueba invasiva para confirmación. En caso de resultado negativo, se debe recordar que no se descarta totalmente la existencia de las trisomías estudiadas, ni de otras alteraciones genéticas no estudiadas.
Preguntas Frecuentes
¿Cuándo se solicita el TPNI?
El TPNI se puede realizar a partir de la décima semana de gestación. Las muestras obtenidas antes de este momento suelen rechazarse por no presentar suficiente cantidad de cffDNA (baja fracción fetal), lo que puede dar lugar a resultados no concluyentes. A partir de la décima semana, se puede realizar en cualquier momento del embarazo.
¿Qué significa el resultado?
Los resultados se clasifican en "riesgo bajo" o "riesgo alto". Un resultado de "bajo riesgo" indica que es muy poco probable que el feto tenga la aneuploidía estudiada, pero no la excluye completamente. Un resultado de "alto riesgo" indica un elevado riesgo de la aneuploidía estudiada, requiriendo confirmación mediante pruebas invasivas (biopsia corial o amniocentesis).
En ocasiones, el resultado puede ser "indeterminado" o "no concluyente" debido a una cantidad insuficiente de ADN fetal. Factores como la edad gestacional, la presencia de varios fetos o el peso de la madre pueden afectar esta medición. En estos casos, se recomienda una prueba invasiva en lugar de repetir el cribado (excepto si la muestra se recogió antes de la décima semana).
¿Está indicada siempre la prueba de ADN fetal en sangre materna?
Esta prueba es una opción de cribado. En la sanidad pública española, se incluye como prueba de cribado prenatal contingente o de segunda línea, limitada a la detección de trisomías 21, 18 o 13. Se ofrece a embarazadas con riesgo intermedio o aumentado tras el cribado del primer trimestre, o por antecedentes personales.
¿Qué otras opciones de cribado neonatal están disponibles?
Otras opciones incluyen el cribado combinado del primer trimestre (ecografía y análisis de sangre) y el cribado del segundo trimestre (análisis de sangre, como el triple o cuádruple cribado). Si estas pruebas muestran un riesgo elevado, se debe ofrecer el ADN fetal en sangre materna o una prueba diagnóstica.
¿Permite detectar defectos del tubo neural?
No. La prueba de ADN fetal en sangre materna no detecta defectos del tubo neural ni otras alteraciones estructurales. El cribado para estas patologías se realiza mediante ecografía y, en el caso de la espina bífida, con un análisis de sangre específico.
¿Se puede saber el sexo del bebé con esta prueba?
Depende del tipo de prueba solicitada y del laboratorio. Muchos laboratorios ofrecen el cribado de 5 cromosomas (21, 18, 13, X e Y), lo que permite determinar el sexo fetal esperado. Si no se desea conocer el sexo, se puede notificar para que no se informe, salvo que exista alguna anomalía de los cromosomas sexuales.
Perspectivas Futuras
Algunos servicios nacionales de salud europeos están comenzando a ofrecer el análisis de aneuploidías fetales a partir del DNAfe en población de alto riesgo, con muestras procesadas en laboratorios académicos independientes. Se está explorando la estrategia de definir un grupo de riesgo intermedio después del cribado combinado de primer trimestre para beneficiarse de este test.