Diagnóstico Diferencial de Infecciones por VHS y VVZ en Neonatos

La aparición de un exantema, o erupción cutánea, en el contexto clínico de una enfermedad de etiología diversa, es una consulta frecuente en Atención Primaria. La mayoría de las enfermedades exantemáticas se manifiestan durante la edad pediátrica y, en un elevado porcentaje de casos, son de origen infeccioso viral. Un diagnóstico correcto y temprano es fundamental, especialmente en neonatos, dado que el curso y el resultado de la infección dependen principalmente de la interacción entre el virus y el huésped, incluyendo los sitios anatómicos, el tipo viral (VHS-1, VHS-2, VVZ), así como la edad y el estado inmunitario del huésped. Siempre se debe corroborar el estado inmune del paciente.

La identificación de los casos de herpes neonatal es a menudo difícil. Hasta en el 80% de los casos de transmisión maternoinfantil no existe historia previa de herpes genital (HG), pero siempre es necesaria la excreción viral genital, con o sin síntomas, alrededor del momento del parto.

Virus del Herpes Simple (VHS)

Generalidades y Epidemiología

La infección por los virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) y tipo 2 (VHS-2) es una entidad frecuente, de distribución mundial, que engloba un amplio espectro de patología médica. Hasta el 67% de la población mundial está infectada por alguno de los dos virus. El primer episodio de infección genital se denomina herpes genital (HG) primario, que puede ser por VHS-1 o VHS-2. Cuando se produce un nuevo episodio por el otro tipo, se conoce como primer episodio de HG no primario. En el caso de nuevos episodios por el mismo tipo, se conoce como HG recurrente.

Estos virus pueden transmitirse al neonato de forma vertical. La infección herpética neonatal (herpes neonatal [HN]) es muy infrecuente, pero debe ser debidamente reconocida y tratada precozmente. El VHS-2 es la causa más frecuente de HG a nivel mundial, aunque el VHS-1 está aumentando en muchos países, siendo actualmente la causa más frecuente de nuevos episodios de HG. En España, las infecciones genitales por VHS han aumentado en los últimos años, con el VHS-2 tradicionalmente el más aislado en muestras genitales, una tendencia que se sigue manteniendo. La seroprevalencia de la infección por VHS-2 en adultos es del 5-10%.

Los factores de riesgo de HG incluyen: sexo femenino, nivel socioeconómico bajo, coinfecciones genitales, años de vida sexual y número elevado de parejas sexuales. En la literatura médica estadounidense se describe un riesgo de adquisición de un primer episodio de HG durante un embarazo del 4%. De las embarazadas con historia previa sintomática de HG por VHS-2, un 75% presentan al menos una recurrencia durante el embarazo. Las mujeres con HG por VHS-1 tienen menor riesgo de recurrencia.

Herpes Neonatal (HN)

El HN es una entidad infrecuente en países desarrollados, con una incidencia de 1,65-3,2/100.000 nacidos vivos en países europeos como Holanda o Suiza. En otros, como Reino Unido, se han registrado recientemente incidencias de hasta 17,5/100.000. Clásicamente, en EE. UU., siempre se han descrito cifras mayores de HN que la media europea, de entre 4 y 33/100.000 nacidos vivos. Tanto el VHS-1 como el VHS-2 producen patología en el periodo neonatal, aunque el porcentaje de casos ocasionados por uno u otro varía según las series. El VHS-2 es la causa más frecuente de HN en países en vías de desarrollo, mientras que la incidencia del VHS-1 ha aumentado en países desarrollados, observándose en algunos países un predominio de HN por VHS-1.

La infección por el virus del herpes simple en el recién nacido es, afortunadamente, poco frecuente. Esto se refiere tanto a la infección diaplacentaria o transmitida durante el parto como a la adquirida postnatalmente a través de una persona de contacto infectada. La mortalidad de la infección neonatal diseminada por VHS ha disminuido del 89% al 29% en los últimos 30 años debido a la mejora del diagnóstico y la terapia. La infección congénita por herpes simple se caracteriza por exantema vesicular, erosiones y cicatrices, y afectación de las mucosas. El estado general se ve considerablemente deteriorado por síntomas inespecíficos como vómitos, apnea, cianosis e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza clínicamente y con una prueba de Tzanck positiva. La administración precoz de aciclovir por vía intravenosa durante tres semanas es de vital importancia.

Un 70% de los neonatos con infección herpética cutánea localizada progresarán a enfermedad diseminada o afectación local del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alteraciones neurológicas clínicamente evidentes meses o años después. Así, parece imprescindible el reconocimiento de las lesiones cutáneas, a veces atípicas. El tratamiento recomendado en la infección mucocutánea neonatal por herpes simple es aciclovir IV durante 14 días, a 30-60mg/kg/día, en 3-4 dosis, con el que la morbilidad asociada a estos casos ha descendido hasta un 2%, mientras que en caso de encefalitis o enfermedad diseminada el tratamiento debe prolongarse hasta 21 días.

Diagnóstico de HN

Los signos clínicos iniciales del HN pueden ser sutiles e inespecíficos. El cuadro puede confundirse con otras enfermedades, principalmente infecciones bacterianas (sepsis o meningitis) o virales (especialmente infecciones por enterovirus o parechovirus). El diagnóstico y tratamiento precoz del HN requiere de un alto índice de sospecha, sobre todo en ausencia de lesiones cutáneas. Se recomienda descartar la infección por HN en aquellos recién nacidos con lesiones cutaneomucosas, afectación del sistema nervioso central (SNC) o cuadro séptico de origen no aclarado.

Ante la sospecha de HN debe realizarse un estudio virológico completo al recién nacido. El diagnóstico de laboratorio se basa fundamentalmente en la identificación del VHS mediante PCR. La PCR es de elección en LCR por su mayor sensibilidad frente al cultivo, variando entre 75-100% y la especificidad entre 71-100%. En la práctica clínica, los falsos positivos para VHS son muy infrecuentes. La PCR frente VHS en sangre tiene buena sensibilidad y se recomienda en la evaluación diagnóstica del niño con sospecha de HN en cualquiera de sus formas de presentación. Se debe realizar una punción lumbar en todo neonato con sospecha de HN, incluso si se presume afectación cutánea aislada.

La histología y el citodiagnóstico de Tzanck son ineficaces para distinguir entre lesiones causadas por VHS y VVZ, y la serología sólo sería útil en el diagnóstico de las primoinfecciones herpéticas, pero no en las recurrencias. El cultivo de VVZ/VHS es la prueba más específica para el diagnóstico, pero no la más sensible, y frecuentemente tarda demasiado tiempo. La investigación de antígenos virales por inmunofluorescencia directa a partir de muestra en fresco de las lesiones cutáneas es una prueba diagnóstica barata, rápida y sensible. Otras pruebas investigan material genético viral por hibridación in situ o PCR, siendo pruebas rápidas y sensibles, aunque raramente necesarias en la práctica diaria.

Prevención de la Transmisión Maternoinfantil

El principal objetivo del tratamiento del HG en la gestación es la prevención de la transmisión maternoinfantil. La realización de una cesárea en presencia de lesiones herpéticas, y la disminución de la excreción viral administrando en las últimas semanas del embarazo tratamiento antiviral a gestantes con HG activo, son las mejores medidas preventivas de las que se dispone. Aciclovir y valaciclovir son fármacos de categoría B de la FDA, considerados seguros en cualquier trimestre de la gestación. El tratamiento supresor antiviral ha demostrado disminuir las recurrencias y la necesidad de cesárea, aunque la evidencia actual no ha permitido demostrar que reduzca el riesgo de HN.

Las mujeres embarazadas con una infección genital primaria por VHS deben ser tratadas con aciclovir.

Virus Varicela-Zóster (VVZ)

Generalidades

La infección por VVZ causa dos formas clínicas distintas de enfermedad: varicela y herpes zóster (HZ). La varicela es la manifestación de la infección primaria, que se produce típicamente en niños. La reactivación endógena del VVZ latente suele dar lugar a una infección cutánea localizada conocida como HZ o culebrilla. Tras la primoinfección, el virus permanece latente en los ganglios de las raíces posteriores, de los nervios craneales y en los ganglios autónomos. La infección latente se mantiene bajo control en gran parte gracias a la inmunidad de las células T específica del VVZ; sin embargo, con la edad, el tiempo transcurrido desde la infección primaria o la inmunosupresión, la inmunidad de las células T específica del VVZ disminuye y puede provocar la reactivación viral.

Varicela Neonatal

La infección intrauterina por el virus de la varicela zóster (VVZ) es poco frecuente, ya que sólo el 5-7% de las mujeres embarazadas son seronegativas. La infección por varicela de las mujeres embarazadas en los cinco primeros meses de gestación provoca el síndrome variceloso en el 2% de los niños. La varicela en los primeros 10-12 días de vida tiene un pronóstico diferente según el momento.

Si una mujer embarazada contrae la varicela en las primeras 20 semanas de gestación, el recién nacido puede presentar un síndrome de varicela congénita (riesgo 0,4 a 2,0%), que puede manifestarse con bajo peso al nacer, cicatrices en la piel, hipoplasia de miembros, microcefalia y cataratas. Después de las 20 semanas, el riesgo de afectación fetal es sustancialmente menor. La infección durante el 2º o 3er trimestre de la gestación puede ser causa de herpes zóster en el lactante.

Si una mujer presenta erupción por varicela entre 5 días antes y 2 días después del parto, el recién nacido correrá el riesgo de padecer varicela neonatal. Si la madre desarrolla la varicela antes de los 5 días previos al parto, el riesgo para el neonato es menor, dado que tendrá transferencia de anticuerpos maternos. Históricamente, la tasa de mortalidad por varicela neonatal se situaba en torno al 30%, pero la disponibilidad de inmunoglobulina VVZ, antivirales y los cuidados intensivos de apoyo han reducido la mortalidad a un 7%.

El síndrome de varicela fetal se caracteriza principalmente por cicatrices cutáneas y defectos en los ojos, el sistema nervioso y el esquelético. Las vesículas y pústulas sobre una base enrojecida en una distribución generalizada son compatibles con la varicela neonatal, y las eflorescencias son monomórficas en contraste con la varicela en etapas posteriores de la vida. El diagnóstico se realiza mediante serología y detección de ADN por PCR a partir del contenido de las vesículas. El tratamiento es con aciclovir por vía intravenosa.

En el primer año de vida la varicela es poco frecuente y de curso leve, aunque son más frecuentes los ingresos hospitalarios y el tratamiento con antivirales, especialmente en menores de 7 meses. Es recomendable la vacunación posterior contra la varicela, sobre todo si se produce en los primeros 6 meses de vida. La vacuna está contraindicada para las mujeres embarazadas.

Herpes Zóster (HZ)

El herpes zóster (HZ) es causado por el virus varicela herpes zóster (VVZ), puede permanecer inactivo en las neuronas ganglionares derivadas de las células de la cresta neural y reactivarse en ocasiones cuando la respuesta inmune está disminuida o comprometida. Suele aparecer años después de la primoinfección. La edad avanzada es el principal factor de riesgo de HZ, pero las enfermedades o terapias inmunosupresoras (incluida la infección por VIH) también lo aumentan.

Su incidencia en la edad pediátrica se produce mayoritariamente en escolares y adolescentes, siendo menor en lactantes y en preescolares, y su distribución predomina en la región torácica. La reactivación del VVZ puede manifestarse como herpes zóster y también puede producirse en la infancia y la niñez temprana. Se forman lesiones maculopapulares a lo largo de uno o varios dermatomas, que se convierten en vesículas y forman costras a medida que progresan. Normalmente, las manifestaciones cutáneas desaparecen en 2-3 semanas. Por regla general, la terapia sistémica no es necesaria en los niños, a excepción de los inmunodeprimidos y las localizaciones problemáticas en la región facial. En niños sanos de 12 años o menores, en general, no está indicado el tratamiento con antivirales en la varicela ni en el HZ.

El herpes zóster neonatal es excepcional, siendo normalmente resultado de una infección materna por VVZ durante el embarazo, aunque puede ser secundario a una exposición posnatal a VVZ a temprana edad. Distinguir clínicamente las lesiones cutáneas de herpes simple zosteriforme, causadas por el virus herpes simple (VHS), de las del herpes zóster, causadas por el virus varicela zóster (VVZ), es prácticamente imposible. Algunos de los casos publicados de herpes zóster neonatal podrían tratarse realmente de infecciones por VHS, ya que frecuentemente el diagnóstico fue simplemente clínico, sin aislarse el virus causal.

Un caso de herpes zóster genital (HZG) en una adolescente sin antecedentes personales, previamente sana, se presentó con compromiso del dermatoma S3, lo que representa menos de un 2% de los casos. Esta entidad está infradiagnosticada y suele ser enfocada como una infección por VHS 1 y 2. El diagnóstico se confirmó mediante pruebas del material obtenido de la lesión por la tinción de test de Tzanck y pruebas moleculares RT-PCR que detectan ácidos nucleicos. El pronóstico del HZG es bueno, describiéndose buena respuesta a manejo antiviral.

Diagnóstico Diferencial de Exantemas en Neonatos

El diagnóstico de una enfermedad exantemática se realiza mediante la integración de diferentes datos clínicos a modo de “puzzle”. Las características del exantema es la pieza fundamental sobre la que deben acoplarse los antecedentes epidemiológicos, las manifestaciones clínicas acompañantes y los hallazgos exploratorios. En la mayoría de los casos, no es necesario realizar exploraciones complementarias.

El pediatra de Atención Primaria debe basar el diagnóstico diferencial en la anamnesis y en la exploración física completa. Hay que considerar la edad del niño y preguntar por los antecedentes de enfermedades exantemáticas pasadas, que dejan inmunidad de por vida, y las vacunaciones previas. Es importante la existencia de un ambiente epidémico escolar o familiar, la relación o contacto directo con enfermos/portadores u otros vectores de transmisión, y la exposición al sol, animales o viajes a zonas de riesgo.

Conocer la existencia de manifestaciones clínicas durante el periodo prodrómico previo a la aparición del exantema es importante. En los casos en que el periodo prodrómico sea subclínico o asintomático, nos debe orientar hacia enfermedades exantemáticas, como la rubéola o el eritema infeccioso, en las que el exantema no viene precedido de síntomas o estos son poco aparentes. En otras enfermedades exantemáticas, días u horas antes de la aparición del exantema, el niño presenta manifestaciones clínicas como fiebre, catarro de vías altas, síntomas gripales, digestivos u otros.

Definir las características del exantema es un aspecto fundamental. El tipo morfológico de las lesiones cutáneas, su coloración, su distribución, si son o no confluentes, la forma de inicio, la progresión y regresión, son el punto de partida para establecer el diagnóstico diferencial. Atendiendo a las lesiones elementales predominantes, se diferencian los siguientes tipos de exantemas:

• Máculopapuloso: caracterizado por máculas planas coloreadas, casi siempre eritematosas, con un diámetro inferior a 1 cm sin cambios de grosor o textura de la piel.
• Eritrodérmico escarlatiniforme.
• Reticular festoneado.
• Urticarial habonoso.
• Vesículo ampolloso.

El exantema puede ser variable y cambiante, tanto en su forma de presentación, como en su evolución, desde su inicio hasta su desaparición. Los exantemas se presentan en el contexto de una enfermedad sistémica acompañados de otras manifestaciones clínicas y signos exploratorios. La fiebre, las manifestaciones respiratorias o digestivas, el prurito, la conjuntivitis y los dolores articulares son algunos de los más frecuentes y pueden ayudar en el diagnóstico. Siempre debe realizarse una exploración física completa, incluyendo signos meníngeos, en especial cuando el exantema es purpúrico/petequial. La realización de exploraciones complementarias no es, casi nunca, necesaria.

Otras Enfermedades Exantemáticas Relevantes

Enfermedad Mano-Pie-Boca (EMPB)

La EMPB está causada con mayor frecuencia por dos virus ARN del grupo de los enterovirus A y afecta principalmente a niños de 0 a 4 años. La transmisión fecal-oral, oral-oral o respiratoria es común, especialmente en los meses de verano y otoño. En los últimos años, se han notificado manifestaciones de la enfermedad significativamente más graves, principalmente en el contexto de brotes causados por el virulento virus coxsackie A6, denominándose estos casos como eczema coxsackium. La duración de la enfermedad en los casos graves es de unos 12 días, lo que es significativamente más largo que en la EMPB clásica. Los efectos tardíos son la descamación de las palmas de las manos y las plantas de los pies, así como la onicomadesis.

Eritema Infeccioso (Megaloeritema)

Causado por el parvovirus B19, afecta especialmente a niños en edad escolar. Es contagioso desde 5 días antes y hasta la aparición del exantema, con un periodo de incubación entre 4-28 días. Tiene un periodo prodrómico asintomático. El exantema evoluciona en tres fases:

1. Inicial (2-3 días): rubefacción facial que afecta a ambas mejillas, respetando la zona perioral, dando un aspecto de “doble bofetada”.
2. Segunda fase: exantema en las zonas de extensión de brazos, muslos y nalgas, respetando palmas y plantas, con un característico aspecto reticular y festoneado.
3. Tercera fase (hasta 1 mes): el exantema se resuelve espontáneamente y sin descamación, pero aparece y desaparece, variando de intensidad con los cambios de temperatura, el estrés y el ejercicio físico.

Para confirmar el diagnóstico se dispone de inmunoensayos enzimáticos y pruebas de inmunofluorescencia para la detección de anticuerpos IgM e IgG. El eritema infeccioso es autolimitado y normalmente no requiere terapia. En los casos de hidropesía fetal e infección verificada, las transfusiones intrauterinas repetidas de glóbulos rojos son el tratamiento de elección.

Exantema Súbito (Roséola Infantil)

Relacionado con los herpes virus humanos (VHS) 6 y 7, el VHS-6 es responsable de la mayoría de los casos. Afecta especialmente a lactantes entre 6 meses y 2 años de edad. El periodo prodrómico se caracteriza por fiebre elevada (superior a 38,5°C) que precede en 2-4 días la aparición del exantema máculo-papuloso, constituido por lesiones tenues rosadas de pequeño tamaño y no confluentes que afectan, principalmente, al tronco y, ocasionalmente, a la cara y los hombros. En los países asiáticos, se ha descrito un enantema con úlceras en el paladar blando y la úvula, conocido como manchas de Nagayama. La evolución es benigna y desaparece en 1-2 días sin descamación. La aparición súbita de la erupción cutánea al remitir la fiebre, en un lactante con un cuadro febril de 3-4 días de evolución, es la clave del diagnóstico clínico.

Pitiriasis Rosada

Rara vez aparece antes de los 10 años, afectando a niños y niñas con la misma frecuencia. El exantema puede ir precedido de una fase prodrómica con síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es típica la aparición de una placa madre, caracterizada por una lesión ovalada de color rojizo-marronáceo con descamación coleriforme. De 2 a 4 días después, aparecen placas escamosas ovales más pequeñas parecidas a la placa madre en las líneas de hendidura de la piel. La pitiriasis rosada es una enfermedad cutánea autolimitada. El aciclovir (fuera de etiqueta) ha demostrado ser eficaz en casos aislados.

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