El Origen y Desarrollo del Cáncer

El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado de células anormales, que tienen la capacidad de infiltrarse y destruir el tejido corporal normal. Es la segunda causa principal de muerte en el mundo, con un estimado de 18.1 millones de nuevos casos a nivel global. En España, el número total de nuevos casos de cáncer en 2019 alcanzó los 277,234, mostrando un aumento respecto a los 247,771 casos diagnosticados en 2015.

¿Cómo nace el Cáncer? La Naturaleza de las Células Cancerígenas

Las células normales se dividen y mueren durante un periodo de tiempo programado. Sin embargo, la célula cancerosa o tumoral "pierde" la capacidad para morir y se divide casi sin límite. Las células normales se dividen de forma controlada y, cuando desarrollan mutaciones u otras alteraciones que no pueden ser reparadas, activan su propio programa de muerte celular para controlar su desarrollo y crecimiento. El cáncer es el resultado de la división celular irregular; las células cancerígenas se dividen cuando no deberían, su reproducción no se detiene cuando debe y no mueren cuando tienen que morir.

Las células cancerosas no se parecen, ni en apariencia ni en actividad, a las células normales. Esto se debe a que el cáncer resulta de varias alteraciones dañinas que sufren algunos genes. Estos cambios son manifestaciones de una o varias modificaciones al ADN (mutaciones) de las células. El cáncer comienza cuando las células adquieren la capacidad de crecer de manera descontrolada y finalmente invadir y dañar los tejidos normales del cuerpo.

Cambios Genéticos Clave en el Cáncer

El cáncer es una enfermedad genética. Ocurre a causa de cambios en los genes que controlan la manera en que las células se forman y se multiplican. Cada célula contiene una copia de los genes de la persona, que le sirve de manual de instrucciones. Los genes son secciones de ácido desoxirribonucleico (ADN) que transportan las instrucciones para crear una o varias proteínas.

Los científicos han descubierto cientos de cambios en el ADN y en los genes que hacen que el cáncer se forme, crezca y se disemine. El ADN cambia por un error aleatorio o por un carcinógeno. Estos cambios aparecen en cualquier momento de la vida, incluso estando en el vientre de la madre. Aunque la mayoría de los cambios genéticos no son dañinos por sí solos, la acumulación de cambios genéticos a lo largo de los años podría hacer que las células sanas se vuelvan cancerosas.

Una mutación genética puede indicarle a una célula que crezca y se divida con mayor rapidez, que no detenga el crecimiento descontrolado de las células (ya que las células cancerosas pierden los controles que les indican cuándo detener el crecimiento), o que cometa errores al reparar el ADN (los genes de reparación del ADN buscan errores en el ADN de las células y los corrigen, pero ocasionalmente, se pasa por alto un error).

Tipos de Mutaciones Genéticas

• Mutaciones genéticas de nacimiento: Es posible nacer con una mutación genética heredada de los padres. Aunque el cáncer en sí no se pasa de la madre y el padre a los hijos, sí es posible heredar un cambio genético que aumenta el riesgo de cáncer si está en los óvulos o los espermatozoides. Hasta un 10% de los casos de cáncer son a causa de cambios genéticos heredados.
• Mutaciones genéticas que ocurren después del nacimiento: La mayoría de las mutaciones genéticas ocurren después del nacimiento y no son hereditarias. Suceden con frecuencia durante el desarrollo normal de las células, aunque las células contienen un mecanismo que reconoce y repara errores. Ocasionalmente, un error se pasa por alto.

Se piensa que, para que una célula sana se vuelva cancerosa, se necesita más de un cambio en el ADN. En las personas que heredan un cambio genético relacionado con el cáncer, se necesitan menos cambios adicionales para que se forme el cáncer. A medida que las células cancerosas se multiplican, adquieren más cambios de ADN con el tiempo, lo que puede resultar en que dos células cancerosas en el mismo tumor presenten diferentes cambios de ADN. Además, cada persona con cáncer posee una combinación única de ADN en el cáncer.

Tipos de Cambios Genéticos que Conducen al Cáncer

Existen muchos tipos de cambios genéticos que conducen al cáncer:

• Mutaciones puntuales: Son cambios en el código del ADN, como una falta ortográfica en la secuencia de letras. Por ejemplo, la mutación puntual en el gen KRAS, que reemplaza la letra G por la A, crea una proteína KRAS anormal que ordena a las proteínas multiplicarse todo el tiempo.
• Reordenamientos cromosómicos: Ocurren cuando segmentos de ADN (a veces muy grandes) se reordenan, eliminan o copian. Un ejemplo es el reordenamiento en la mayoría de las leucemias mielógenas crónicas, donde parte del gen BCR se coloca junto al gen ABL, produciendo una proteína anormal (BCR-ABL) que lleva a la multiplicación incontrolada de las células de la leucemia.
• Cambios en interruptores de "encendido" y "apagado" de genes: Algunos cambios en el ADN que causan cáncer ocurren fuera de los genes, en secciones de ADN que activan o desactivan los genes cercanos.
• Cambios epigenéticos (epimutaciones): A diferencia de las variantes genéticas, no afectan el código del ADN y quizás sean reversibles. Estos cambios afectan la forma en que el ADN se empaqueta o pliega dentro del núcleo, alterando la cantidad de proteína que produce un gen.

El Proceso Escalonado del Desarrollo del Cáncer

El desarrollo del cáncer es un proceso con varios pasos, que se describe a menudo como un progreso escalonado. A medida que las células van presentando más anormalidades, adquieren más habilidades, como la capacidad de secretar factores de crecimiento y enzimas digestivas, lo que les permite continuar su división y afectar a las células normales que se encuentran alrededor, reduciendo el rendimiento del órgano afectado.

El modelo de las dos fases del desarrollo del cáncer, iniciación y propagación, surgió a partir de las observaciones del físico londinense Percival Pott en el siglo XVIII, quien notó una alta incidencia de cáncer de escroto en deshollinadores y planteó la hipótesis de que la exposición al carbón y al alquitrán provocaba la enfermedad.

Iniciación

La iniciación es el primer paso en el modelo de las dos fases. Un compuesto que reacciona con el ADN y de alguna manera cambia la estructura genética de la célula es un mutágeno. Los mutágenos que predisponen a las células a desarrollar tumores se llaman iniciadores. Los iniciadores que no logran reaccionar con el ADN, pasan por ciertas modificaciones (las cualidades electrofílicas se realzan) por medio de ciertas enzimas metabólicas que les permiten ocasionar cambios en el ADN (mutaciones). Dado que muchos iniciadores deben ser metabolizados antes de que puedan estar activos, su estructura es específica para ciertos tipos de tejidos. Los efectos de los iniciadores son irreversibles; una vez que una célula se somete a sus efectos, su promoción puede continuar hasta la muerte de la misma. Cualquier célula que proviene de la división de una célula mutada también cargará la mutación.

Promoción (Propagación)

Una vez que una célula pasa por las mutaciones que provoca el iniciador, el promotor puede ejercer sus efectos. Estos compuestos estimulan el desarrollo del tumor al promover la proliferación de la célula cancerígena, dando origen a un gran número de células nuevas que contienen la mutación que creó el iniciador. Los promotores no tienen ningún efecto sin exposición previa al iniciador. A diferencia de estos, los promotores no se unen al ADN o a otras macromoléculas por medio de enlaces covalentes, sino que muchos suelen adherirse a ciertos receptores que se encuentran sobre la superficie celular para impulsar vías metabólicas que promueven la proliferación de las células.

Progresión del Tumor

El término progresión, acuñado por Leslie Foulds, se refiere a la transformación de un tumor benigno a un neoplasma y a un tumor maligno. Esta progresión está asociada con cambios en el cariotipo de las células cancerígenas, pues virtualmente todos los tumores que avanzan son aneuploidías (tienen un número incorrecto de cromosomas). Esta alteración al cariotipo viene con un aumento en el índice de crecimiento, invasión, de metástasis y de modificaciones bioquímicas y morfológicas.

El proceso que ilustra el desarrollo de un tumor sólido como un carcinoma o un sarcoma incluye las siguientes etapas:

1. Hiperplasia: La célula alterada se divide de una manera descontrolada, llevando a un exceso de células en esa región del tejido. Se produce un aumento en la proliferación celular, manteniéndose la estructura celular normal.
2. Displasia: Cambios genéticos adicionales en las células hiperplásicas llevan a un crecimiento continuo y anormal. Las células y el tejido ya no se ven normales, existiendo una proliferación excesiva caracterizada por la pérdida de la organización y arquitectura celular normal. Las áreas de displasia deben monitorizarse, y a veces, tratarse.
3. Carcinoma in situ: Cuando se presentan más cambios, las células y los tejidos adoptan una apariencia aún más anormal. Estas células se propagan sobre una región más grande hasta que las células alteradas predominen el área. Además, suelen revertir su proceso de diferenciación, volviéndose más primitivas. Una faceta clave de los crecimientos in situ es que las células permanecen en un solo lugar y no cruzan la lámina basal para invadir a otros tejidos.
4. Cáncer (Tumores malignos): Estos tumores tienen la habilidad de invadir tejidos cercanos y/o esparcirse (metastatizar) hacia áreas fuera del sitio de origen. Estos tumores metastáticos son los más peligrosos y forman parte de un gran porcentaje de las causas de la muerte por cáncer.

No obstante, algunos tumores no progresan al punto de invadir tejidos distantes. Dichos tumores se conocen como benignos, ya que no salen de su sitio de origen y no se consideran cancerígenos. Aunque menos letales que los malignos, pueden causar problemas serios en la salud si son grandes y presionan órganos.

Tipos de Cáncer según su Origen

El tipo de cáncer se define, entre otras cosas, por el tejido u órgano en el que se ha originado. Existen muchos tipos diferentes de cáncer que pueden aparecer en casi cualquier órgano o tejido, como el pulmón, el colon, los senos, la piel, los huesos o el tejido nervioso.

• Carcinomas: Se originan a partir de células epiteliales, que tapizan la superficie de órganos, glándulas o estructuras corporales.
• Sarcomas: Se forman a partir del tejido conectivo o conjuntivo, del que derivan los músculos, los huesos, los cartílagos o el tejido graso.
• Leucemias: Se originan en la médula ósea, el tejido encargado de mantener la producción de glóbulos rojos, blancos y plaquetas.
• Linfomas: Cánceres que afectan el sistema linfático.

Células Madre y el Cáncer

Una célula madre es un tipo especial de célula que tiene tanto la habilidad de reproducir copias exactas de sí misma (autorrenovación) como la capacidad de transformarse (diferenciarse) en cualquiera de los varios tipos especializados de células en el cuerpo. Se presume que las células madre cancerígenas provienen de células madre normales que pasan por una serie de mutaciones y dejan de funcionar apropiadamente. La existencia de las células madre cancerígenas se predijo hace décadas, y las investigaciones recientes han logrado identificarlas en múltiples casos de cáncer.

La formación de las células madre cancerígenas se puede llevar a cabo de varias maneras. Por ejemplo, una mutación podría ocurrir en una célula diferenciada (por ejemplo, una célula de piel) y provocar que esta se revierta a una célula con habilidades de célula madre. Las células madre del cáncer también podrían formarse como resultado de una mutación en una célula madre normal que la convierte en cancerígena.

La hipótesis de las células madre del cáncer sugiere que tan solo pocas células tienen la habilidad de volverse cancerígenas y que la cantidad de células tumorígenas que provocan el crecimiento continuo y descontrolado que se ve en el cáncer es muy poca. Esta hipótesis provee una posible explicación para el fracaso constante de los tratamientos del cáncer, para la enorme cantidad de células que provocan un crecimiento cancerígeno en organismos de modelo, y los huecos en otras teorías del desarrollo del cáncer.

Factores de Riesgo para el Cáncer

Existen múltiples factores de riesgo para el cáncer, aunque la causa de muchos sigue siendo desconocida. La mayoría de los casos de cáncer ocurren en personas que no tienen factores de riesgo conocidos. Se estima que solo del 5 al 10 por ciento de todos los cánceres se heredan genéticamente.

Factores Genéticos y Hereditarios

El cáncer no es privativo de nuestra especie; existen plantas con tumores locales, y su historia es tan antigua como la de la propia humanidad. Un síndrome de cáncer familiar, o síndrome de cáncer hereditario, es una enfermedad rara por la que muchos miembros de una familia corren un riesgo mayor que el promedio de tener uno o varios tipos de cáncer. Este tipo de síndrome lo causan las variantes genéticas heredadas que están en ciertos genes relacionados con el cáncer. Por ejemplo, si la madre o el padre transmiten una mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2, el hijo o la hija corren un riesgo mucho más alto de presentar cáncer de mama y de otros tipos. No obstante, que alguien herede un cambio genético relacionado con el cáncer no significa que es definitivo que tendrá cáncer; solo aumenta el riesgo.

No todos los cánceres que aparecen en una familia son por un síndrome de cáncer familiar. Podrían tener el mismo tipo de cáncer si los familiares comparten un ambiente o ciertos hábitos, como la exposición a la contaminación ambiental o el uso del tabaco. Incluso, solo por coincidencia, muchos familiares podrían tener un cáncer que es común, como el cáncer de próstata.

Factores Ambientales y de Estilo de Vida

A partir de las observaciones de Pott, se ha descubierto una amplia variedad de químicos, fuentes de radiación, virus y bacterias que tienen alguna relación con el cáncer. Algunos de los factores de riesgo incluyen:

• Fumar o masticar tabaco.
• Exposición al benceno y otros químicos (como amianto, talco).
• Beber demasiado alcohol.
• Toxinas ambientales, como ciertos hongos venenosos y aflatoxinas.
• Exposición a la radiación, incluyendo el exceso de rayos X.
• Demasiada exposición al sol (rayos UV).
• Problemas genéticos (obesidad).
• Virus (como la hepatitis B o el virus del papiloma humano).
• Algunas opciones alimentarias, como las carnes rojas.

Las personas mayores tienen más probabilidades de exposición a factores de riesgo ambientales, por lo que se les diagnostica cáncer con mucha más frecuencia que a los jóvenes.

Síntomas y Diagnóstico del Cáncer

Manifestaciones Clínicas

Las manifestaciones derivadas de la presencia del tumor pueden ser muy variadas, desde un bulto de rápido crecimiento, tos o ronquera persistentes o sangrado digestivo. Sin embargo, la gran mayoría de estos signos o síntomas son comunes con otras enfermedades (más leves en general).

Los síntomas del cáncer dependen del tipo y localización del tumor. Por ejemplo, el cáncer de pulmón puede provocar tos, dificultad respiratoria o dolor torácico. El cáncer de colon puede ocasionar diarrea, estreñimiento y sangre en las heces. Es posible que algunos cánceres no presenten síntomas.

Otros síntomas y complicaciones incluyen:

• Dolor (puede deberse al cáncer o al tratamiento).
• Fatiga.
• Dificultad para respirar.
• Náuseas.
• Diarrea o estreñimiento.
• Pérdida de peso (el cáncer les quita alimento a las células normales y las priva de nutrientes).
• Cambios químicos en el cuerpo.
• Problemas cerebrales y del sistema nervioso.
• Reacciones inusuales del sistema inmunitario al cáncer.
• Cáncer que se propaga (metastatiza).
• Cáncer que regresa (recurrencia).

Proceso Diagnóstico

Generalmente, el diagnóstico diferencial (valorar las posibles causas de un síntoma o signo) comenzará por la anamnesis (interrogatorio médico) y la exploración física. Posteriormente puede requerir investigaciones analíticas y algunas pruebas de imagen como radiografía o escáner.

Sin embargo, para un diagnóstico de certeza es imprescindible la confirmación histológica, que lleva a cabo el patólogo analizando el tumor a través del microscopio. La mayoría de los cánceres se diagnostican por medio de una biopsia. Según la ubicación del tumor, esta puede ser un procedimiento sencillo o una operación delicada.

Algunos de los exámenes comunes son:

• Biopsia del tumor.
• Exámenes de sangre (buscando marcadores tumorales).
• Biopsia de médula ósea (para linfoma o leucemia).
• Radiografía de tórax.
• Conteo sanguíneo completo (CSC).
• Tomografía computarizada (CT).
• Pruebas de laboratorio de la función hepática.
• Resonancia magnética (RM).
• Tomografía por emisión de positrones (PET).

Además, existen pruebas genéticas que indican si una persona heredó un cambio genético que aumenta el riesgo de cáncer. Para personas con cáncer, la prueba de biomarcadores (también llamada perfil tumoral o perfil molecular) identifica los cambios genéticos que estimulan el crecimiento del cáncer, ayudando a decidir el mejor tratamiento.

Tratamiento del Cáncer

El tratamiento varía de acuerdo con el tipo de cáncer y con su estadio (cuánto ha crecido y si se ha diseminado). Es importante que el paciente hable con el proveedor de atención médica acerca del tipo, tamaño y localización del cáncer en el momento del diagnóstico, así como de las opciones de tratamiento, pronóstico, beneficios y riesgos.

Opciones de Tratamiento

• Cirugía: Si el cáncer está en un solo lugar y no se ha diseminado, es el método de tratamiento de cura más común. A menudo es el caso con los cánceres de piel, pulmón, senos y colon.
• Radioterapia: Utiliza radiación para destruir las células cancerosas. Generalmente, el tratamiento se programa para todos los días entre semana, con sesiones que toman unos cuantos minutos.
• Quimioterapia: Utiliza fármacos para matar las células cancerosas. La quimioterapia hace que el sistema inmunitario se debilite.
• Inmunoterapia: Estimula el propio sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer.
• Terapias dirigidas: Medicamentos que atacan específicamente a las células cancerosas con ciertas características.
• Terapia vírica oncolítica: Utiliza virus modificados para infectar las células tumorales y hacer que produzcan sustancias químicas que indican peligro al sistema inmunitario antes de autodestruirse.

Algunos tipos de cáncer requieren una combinación de tratamientos. Por ejemplo, el linfoma rara vez se trata con cirugía, utilizando con frecuencia quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia y otras terapias no quirúrgicas.

Las células madre cancerígenas pueden ser un gran inconveniente para los tratamientos del cáncer, ya que suelen tener altos niveles de ciertas bombas celulares que pueden expulsar los fármacos y evitan la apoptosis. Los investigadores procuran encontrar maneras para deshacerse de ellas, como el medicamento napabucasin, que se encuentra en desarrollo y parece enfocarse en la pluripotencia celular.

Prevención del Cáncer

Aunque el riesgo de desarrollar un cáncer ha aumentado, afortunadamente el riesgo de mortalidad por cáncer ha ido disminuyendo de forma considerable en las últimas dos décadas. Es posible reducir el riesgo de presentar un tumor canceroso (maligno) al adoptar hábitos saludables y medidas preventivas:

• Consumir alimentos saludables, ricos en frutas y verduras, granos integrales y proteínas magras.
• Hacer ejercicio de manera regular (al menos 30 minutos la mayoría de los días de la semana).
• Reducir el consumo de alcohol, o beber con moderación.
• Mantener un peso saludable.
• Minimizar la exposición a la radiación y a químicos tóxicos.
• No fumar ni masticar tabaco.
• Reducir la exposición al sol, en especial si se quema fácilmente, y usar protector solar.
• Programar exámenes para detectar el cáncer, como la mamografía para cáncer de mama y un análisis de sangre en heces o colonoscopia para cáncer de colon, pueden ayudar a detectarlos en sus estadios iniciales cuando son más tratables. Esto es particularmente valioso para personas con historial familiar de cáncer.
• Consultar con el médico sobre las vacunas. Algunas vacunas pueden ayudar a prevenir virus que aumentan el riesgo de padecer cáncer, como la hepatitis B y el virus del papiloma humano.

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