Durante siglos ha existido un verdadero interés en el encuentro de los gametos, es decir, el óvulo y el espermatozoide, de cuya unión resulta un nuevo organismo. Se sabe que durante este proceso el espermatozoide se une a proteínas de la cubierta extracelular del óvulo, denominada zona pelúcida (ZP) en mamíferos y membrana vitelina (MV) en no mamíferos. Hasta ahora, los detalles moleculares de este acontecimiento biológico fundamental para la vida no estaban claros, pero gracias a recientes estudios se han averiguado nuevos datos.
Un Misterio Milenario: De Aristóteles a Hertwig
La búsqueda del conocimiento sobre el origen de la vida humana ha sido larga y compleja. En el siglo XIX, mientras ya se entendían conceptos abstractos como la gravedad y se tenían mapas de los astros, el mecanismo de la fecundación permanecía como un enigma. El problema radicaba en la dificultad para examinar el interior del cuerpo, lo cual era a menudo tabú, y en las concepciones erróneas sobre el rol de la mujer en la creación de una nueva vida.
Los antiguos griegos, por ejemplo, tendían a pensar que la mujer era una incubadora, y Aristóteles creía que el bebé físicamente surgía de una mezcla del semen y la sangre de la menstruación. Incluso genios como Leonardo da Vinci, quien disecó cuerpos humanos, no pudieron develar el misterio debido a la falta de herramientas adecuadas como el microscopio. El óvulo humano, aunque es la célula más grande del cuerpo, es del tamaño de un punto, y un espermatozoide es un millón de veces más pequeño. Estas dificultades prácticas se mezclaban con problemas conceptuales sobre el rol de la mujer.
El dilema religioso también influyó, dando origen a la teoría de las "muñecas rusas" en los siglos XVII, XVIII y buena parte del XIX. Esta teoría postulaba que Dios había creado a todos los seres humanos de una sola vez, y que estos esperaban a nacer uno dentro del otro, como muñecas rusas, en los testículos de Adán o los ovarios de Eva. El debate se centraba en si estas "muñecas" estaban en los espermatozoides ("espermistas") o en los óvulos ("ovaristas"), sin cuestionar la premisa fundamental.
No fue hasta 1875 cuando el biólogo alemán Oskar Hertwig observó al esperma de un erizo de mar fusionarse con un óvulo y reconoció que ese era el evento esencial en la fertilización. Este descubrimiento marcó el fin de una larga historia de teorías y el inicio de una comprensión más científica.
La Progesterona: Un Señuelo Activo para el Espermatozoide
Se ha sabido por mucho tiempo que la progesterona, liberada por la cubierta del óvulo, actúa como un señuelo para el esperma. Sin embargo, su mecanismo era, hasta hace poco, un misterio. El problema radicaba en que el modo de acción conocido de la progesterona y otras hormonas esteroideas (que entran en el núcleo celular, se agarran al ADN y regulan la expresión génica) era incompatible con un posible efecto en el espermatozoide, cuyo ADN permanece en silencio.
La respuesta a este enigma la dieron dos estudios publicados en la revista Nature, firmados por investigadores de Alemania y Estados Unidos. Ambos equipos han descubierto que la progesterona opera rompiendo las reglas de conducta de las hormonas esteroideas: en lugar de entrar en el núcleo celular, se queda en la superficie del espermatozoide. Allí, llama a unas puertas de proteína presentes en la cola del espermatozoide, conocidas como CatSper. Al abrirse estas puertas, dejan entrar el calcio que propulsa la cola del esperma en su viaje hacia el óvulo, dirigiéndolo eficazmente.
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La Zona Pelúcida y la Fusión Inicial: El Rol de ZP3
Investigadores de Suecia han aclarado el mecanismo de fusión del óvulo y el espermatozoide al comienzo de la fecundación, describiendo la estructura tridimensional de un receptor del óvulo. Durante la fecundación, el espermatozoide se une a proteínas de la cubierta extracelular del óvulo, denominada zona pelúcida (ZP) en mamíferos.
Dirigido por Luca Jovine del Instituto Karolinska (Suecia), y en colaboración con Tsukasa Matsuda (Japón) y David Flot (Francia), los investigadores descubrieron la estructura tridimensional de la molécula receptora que se une al espermatozoide, denominada ZP3. La información estructural precisa permite empezar a estudiar a nivel molecular la forma en que los óvulos interactúan con los espermatozoides durante la fecundación. Este trabajo aporta información estructural sobre una región de proteínas ovulares que el espermatozoide reconoce de forma directa al comienzo de la fertilización, indicando las partes del receptor más propensas a contactar directamente con el espermatozoide y aportando nuevos datos sobre cómo el óvulo ensambla y secreta el receptor de espermatozoides.
El Acoplamiento Esencial: Proteínas Izumo y Juno
Para que se produzca la fecundación, es necesario que el óvulo y el espermatozoide se "amarren" uno al otro. Este reconocimiento recíproco y su capacidad para unirse, primer paso hacia su fusión y la formación del embrión, dependen de la presencia de proteínas y de su interacción. Un elemento clave del óvulo que le permite al espermatozoide reconocerlo y anclarse fue identificado al término de una decena de años de investigación.
Científicos japoneses descubrieron en 2005 la proteína en juego en el espermatozoide, bautizada Izumo1 (en alusión a un santuario japonés que celebra el matrimonio). Posteriormente, científicos del Wellcome Trust Sanger (Gran Bretaña) señalaron el descubrimiento de la proteína situada en la membrana del óvulo, a la que llamaron Juno (nombre de la diosa de la fertilidad).
Las observaciones indican que la interacción entre Juno e Izumo es esencial para la fecundación normal en los mamíferos. Ratones machos cuyo esperma no contiene Izumo son infértiles, al igual que las hembras desprovistas de la proteína receptora Juno, porque sus óvulos deficientes son incapaces de fusionarse con esperma normal. Los científicos sugieren, además, que la proteína Juno, que desaparece rápidamente después del engarce, tiene un papel en el bloqueo que previene la fusión con un espermatozoide suplementario, asegurando que solo un espermatozoide fecunde el óvulo.
Desmitificando la Fecundación: El Óvulo Seleccionador
Contrariamente a la popular frase motivacional, la idea de que es el espermatozoide "más rápido" el que fecunda el óvulo es un mito biológico. Ahora se conoce, gracias al trabajo de diversos científicos, que el papel que juega el óvulo en todo el proceso de fecundación es mucho más activo y determinante de lo que se creía antiguamente.
La teoría clásica sugiere que, una vez que un espermatozoide entra en contacto con un óvulo y lo penetra, este se cierra, impidiendo la entrada de otros espermatozoides. Sin embargo, la realidad es más compleja. El óvulo está rodeado por la membrana pelúcida, una capa exterior translúcida que actúa como barrera protectora. Para entrar y fecundarlo, los espermatozoides deben ir rompiendo y debilitando esta membrana.
Los primeros espermatozoides en llegar no lo conseguirán; en realidad, se sacrificarán para ir debilitando la membrana, cediendo el trabajo a los siguientes. Esto significa que no será el más rápido, sino aquel que se encuentre en el lugar exacto y en el momento adecuado el que contacte con la membrana, la traspase y consiga fecundarlo. La membrana pelúcida se mantiene como un elemento protector mientras el cigoto se divide durante los primeros 5 días tras la fecundación, degenerando y desapareciendo justo antes de la fase de implantación.
Un estudio publicado por el genetista Joseph H. Nadeau añadió una nueva perspectiva: el óvulo ejerce un importante papel seleccionador. Es decir, el óvulo escoge o rechaza los espermatozoides que pueden entrar, una vez la membrana se ha debilitado, según la calidad del ADN que porten. Matthew Gage, investigador en la Universidad East Anglia, observó este comportamiento en un experimento con peces en 2013, donde el 70% de los óvulos se fecundaron con esperma de la misma especie, sugiriendo una combinación de atracción química y selección activa por parte del óvulo.
Un experimento con roedores realizado por H. Nadeau ilustró la selección "no aleatoria". Cuando a los ratones macho se les agregó un gen mutante y uno normal, mientras las hembras tenían genes normales, solo un 27% de los ratones de la descendencia portaron el gen mutante. Esto indicaba que la fertilización no había ocurrido de manera completamente aleatoria, y los óvulos sanos habían rechazado una parte de los espermatozoides con mutación, minimizando la posibilidad de una descendencia mutada. Estos descubrimientos rompen con la imagen de un óvulo como un elemento pasivo, confirmando que tiene un papel tan importante durante la fecundación como el del espermatozoide.
Implicaciones en Medicina Reproductiva
Estos descubrimientos tienen implicaciones de gran calado en la medicina reproductiva humana. Podrían ampliar el conocimiento actual sobre las causas de la infertilidad, puesto que esta podría deberse a la presencia de mutaciones en los genes que codifican los receptores de espermatozoides o a fallos en la interacción de proteínas clave. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la infertilidad afecta hasta al 15 por ciento de las parejas en edad reproductiva de todo el mundo, por lo que cualquier progreso en este sentido es bienvenido.
Además, esta investigación también podría facilitar el diseño de nuevos tipos de anticonceptivos no hormonales, especializados en la interacción entre el óvulo y el espermatozoide. Este tipo de fármacos podrían ser una alternativa adecuada a la píldora anticonceptiva tradicional, desarrollada hace 60 años, y poseerían muchos menos efectos secundarios. Por ejemplo, la proteína Izumo ha resultado ser una buena candidata para el desarrollo de una vacuna contraceptiva. El conocimiento detallado de la estructura tridimensional del complejo formado por Juno e Izumo facilitaría la puesta a punto, con fines contraceptivos, de pequeñas moléculas susceptibles de impedir su unión.
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