La implantación embrionaria en el útero materno es un fenómeno trascendental en la supervivencia y evolución humana. El embrión humano, genéticamente hablando, resulta de la combinación cromosómica de óvulo y espermatozoide, lo que lo convierte en un individuo "nuevo". Resulta intrigante que este "nuevo individuo" de carga genética diferente (al menos en un 50%) pueda, con éxito, adherirse e implantar en un tejido (útero materno) sin que los mecanismos de defensa (sistema inmunológico) actúen para rechazarlo, como pudiese ocurrir, por ejemplo, en los trasplantes de órganos.
La Infertilidad de Causa Inmunológica
La infertilidad es la incapacidad de una pareja para concebir un hijo después de un año de relaciones sexuales regulares sin protección. En España, la infertilidad es un problema significativo que afecta a un número considerable de parejas. Este problema de salud puede ser causado por una variedad de factores, que incluyen problemas hormonales, anatómicos, genéticos, infecciosos y, en algunos casos, causas inmunológicas.
La infertilidad de causa inmunológica ocurre cuando el sistema inmunitario, que normalmente protege al cuerpo de infecciones y enfermedades, reacciona de manera adversa durante el proceso reproductivo. El sistema inmunitario es esencial para el mantenimiento de la salud y tiene un papel fundamental en el reconocimiento de las células propias de las células extrañas. Para cumplir con sus funciones, cuenta con mecanismos efectores que destruyen agentes patógenos y células cancerosas, y mecanismos reguladores que controlan estas respuestas para evitar daños al propio organismo.
En circunstancias normales, el sistema inmunitario juega un papel crucial en la protección y el desarrollo del embrión durante el embarazo. Sin embargo, puede ocurrir que el sistema inmunitario de la madre reconozca las células del embrión como parcialmente extrañas, ya que el embrión hereda material genético y, por lo tanto, antígenos (proteínas en la superficie de las células), tanto de la madre como del padre. Esta "diferencia genética" puede desencadenar una respuesta inmunitaria que busca atacar o rechazar el embrión, o bien que no activa adecuadamente a las células encargadas de favorecer la implantación. Esto puede llevar a un tipo de infertilidad que se manifiesta principalmente en dos formas: el aborto de repetición y el fallo de implantación recurrente.
Cuando el sistema inmunitario responde de manera alterada a la presencia de células extrañas, se produce una respuesta aloinmune, como sucede en algunos embarazos, puesto que el embrión es un tejido genética e inmunológicamente diferente al de la madre.
El aborto de repetición, también conocido como aborto recurrente, se define como la pérdida espontánea de dos o más embarazos consecutivos antes de la semana 20 de gestación. Es uno de los signos más claros de posible infertilidad de causa inmunológica. En estos casos, se recomienda realizar estudios inmunológicos independientemente de la edad materna.
La incapacidad de lograr un embarazo después de varios intentos realizados mediante la transferencia de embriones de buena calidad durante los tratamientos de fecundación in vitro (FIV), sugiere que el embrión no está siendo aceptado por el útero de la madre debido a una posible reacción inmunológica. Si bien existen múltiples factores que pueden contribuir a este problema, la respuesta inmunitaria alterada es una causa importante que a menudo se pasa por alto.
Células Natural Killer (NK): Guardianes del Sistema Inmune
¿Qué son las Células Natural Killer?
Las Células Natural Killer (NK), también llamadas "asesinas naturales" en español, representan, junto con los linfocitos B y T, un tercer tipo de población de linfocitos. A diferencia de los otros dos, se consideran parte del sistema inmune innato, ya que ejercen sus funciones de una manera inmediata y natural, sin necesidad de un proceso de aprendizaje previo. Estas células provienen de la médula ósea y se encuentran en la sangre y tejidos linfáticos, especialmente el bazo. Se caracterizan morfológicamente por ser mayoritariamente linfocitos grandes con gránulos citoplasmáticos.
Las NK son un tipo de células del sistema inmunológico que, si no llevan a cabo su función correctamente, pueden causar abortos de repetición.
Funciones Principales de las Células NK
Las principales funciones de las células Natural Killer son:
- La identificación y destrucción de células anormales (función citotóxica): Las células NK se definen principalmente por su capacidad de destruir una variedad de células anormales (como, por ejemplo, células transformadas por virus o tumorales). Esta propiedad se conoce como citotoxicidad celular. Se distinguen dos tipos de citotoxicidad celular: una que es de forma natural y otra que está mediada por los anticuerpos. Es decir, por una parte, las células NK pueden reconocer de forma innata alteraciones en las células y activarse con el fin de destruirlas. Por otra parte, son capaces de reconocer y matar células cubiertas por anticuerpos, o mejor dicho, células que han sido marcadas como dañinas, con el fin de atacarlas. Cuando las células NK se activan, liberan sustancias que se encuentran en el interior de sus gránulos como perforinas, que van a formar poros en la membrana celular, y granzimas, que van a inducir la muerte de la célula alterada.
- Producción de citoquinas (función secretora): Además de la acción citotóxica, las células NK, al activarse, tienen la capacidad de secretar diversos tipos de citoquinas como, por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón gamma (IFN-γ) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), que son de gran importancia en la proliferación, diferenciación y activación de otras células y la regulación de la respuesta inmunitaria.
En resumen, las células NK son cruciales en la defensa de tipo innato frente a virus o tumores, así como en la regulación de la respuesta inmune.
Para evitar que estas células asesinas destruyan cualquier célula sana del propio cuerpo, existen mecanismos de control muy estrictos. Las células Natural Killer expresan receptores de inhibición que reconocen las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC de clase I) presente en todas las células propias del organismo y, por tanto, no las atacarán. Estos receptores inhibidores de las células Natural Killer también se conocen con el nombre de receptores KIR (del inglés, Killer Immunoglobulin-like Receptor). La interacción de KIR con el MHC de clase I de las células sanas funciona como un sistema de control que impide la destrucción de las células y tejidos propios del cuerpo humano.
Adaptación del Sistema Inmune al Embarazo y Fallos de Tolerancia
El embarazo es una situación especial en el cuerpo de la mujer, pues en principio el embrión es un "cuerpo extraño" que el sistema inmunológico podría atacar y destruir. Por suerte, el organismo de la madre desarrolla un mecanismo de tolerancia en su sistema inmunológico para no atacar al bebé que está creciendo dentro de su útero.
El embrión posee células distintas a las de la madre, pues la mitad de sus cromosomas tienen un origen paterno, por lo que los linfocitos Natural Killer podrían reconocerlo como extraño y causar un rechazo. Es imprescindible que las células Natural Killer se encuentren bien reguladas durante toda la gestación. De lo contrario, existirá un alto riesgo de pérdida gestacional y aborto espontáneo.
Fallos en el Mecanismo de Tolerancia Inmunológica
A pesar de todo lo comentado, el sistema inmunitario y sus mecanismos de regulación pueden fallar y dar lugar a respuestas inesperadas. Las células NK pueden presentar una respuesta exagerada y descontrolada que les lleva a agredir al embrión por reconocerlo como extraño. Este tipo de infertilidad se conoce con el término de infertilidad aloinmune, ya que es consecuencia de un rechazo del embrión por el propio cuerpo de la madre.
Aunque estas alteraciones pueden presentarse en mujeres aparentemente sanas sin ninguna manifestación clínica, la esterilidad aloinmune tiene un mayor riesgo de aparecer en mujeres que sufren otros trastornos del sistema inmunitario, como, por ejemplo:
- Lupus eritematoso sistémico (LES).
- Artritis reumatoide.
- Vasculitis.
En todos los casos, la consecuencia principal de este trastorno en la mujer son los abortos recurrentes. Algunos estudios han demostrado que mujeres con fallo de implantación repetido podrían presentar una mayor cantidad de células Natural Killer (NK). Un nivel elevado de células NK puede reflejar una sobreactivación inmunitaria, lo que puede generar microinflamaciones en el endometrio e interferir en la comunicación entre el embrión y el útero, dificultando el inicio del embarazo.
Diagnóstico de la Infertilidad Inmunológica
El diagnóstico de la infertilidad de causa inmunológica es un proceso complejo que requiere una evaluación exhaustiva y un enfoque multidisciplinar. Una vez que el ginecólogo ha detectado signos de una posible infertilidad de causa inmunológica, refiere el caso a un inmunólogo especialista. El inmunólogo coordina la realización de las pruebas inmunológicas y la interpretación de los resultados, en colaboración con el ginecólogo y otros especialistas, como endocrinólogos, reumatólogos y hematólogos.
Pruebas Inmunológicas Específicas
Una batería de pruebas específicas es fundamental para detectar posibles causas inmunológicas de infertilidad. Estas pruebas se realizan a través de análisis de sangre y otros estudios que permiten identificar la presencia de anticuerpos y marcadores inflamatorios o autoinmunes. La selección de las pruebas específicas a realizar en cada paciente o pareja obedece a un estudio minucioso de su historia clínica y los antecedentes personales de cada paciente, así como de la intercomunicación entre los diferentes especialistas que llevan el caso. Entre ellas se aconseja realizar un estudio de la coagulación y de la concentración de las células NK en sangre.
Los anticuerpos son esenciales en la evaluación de la infertilidad inmunológica, especialmente en casos de aborto recurrente. Estos anticuerpos son específicos contra componentes de la membrana celular y están asociados con problemas de coagulación y abortos espontáneos. El complemento es parte del sistema inmunitario y juega un papel importante en la respuesta inflamatoria.
La respuesta aloinmune es una comunicación inadecuada del sistema inmunitario materno con el embrión, que tiene material genético del padre biológico. Esto se evalúa mediante el Genotipo KIR materno y el Genotipo HLA-C materno y de la pareja/donante. HLA-C es una parte del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que es un conjunto de genes que ayudan al sistema inmunitario a distinguir entre las células del cuerpo y las células extrañas, mientras que KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor) es un receptor que se encuentra en la superficie de un tipo de células inmunitarias presentes en el útero llamadas células uNK (uterine natural killer).
La función tiroidea es fundamental para la fertilidad. Además de las pruebas principales, existen otras evaluaciones que, aunque tienen un grado de evidencia menor, son importantes para identificar posibles problemas que podrían afectar la fertilidad. Estas incluyen la detección de anticuerpos antinucleares (ANA), que pueden indicar la presencia de autoinmunidad, y el estudio de la enfermedad celíaca, tanto a nivel genético como a través de autoanticuerpos, para descartar una celiaquía no diagnosticada.
Actualmente, se ha propuesto que resulta útil, además, valorar el grado de "activación" de las células NK. Algunos estudios han revelado un significativo aumento de la expresión de receptores CD69 en las células NK CD59 positivas halladas en pacientes con abortos recurrentes y en aquellas que padecían esterilidad sin causa aparente (ESCA), mientras que la expresión del receptor CD94 estaba significativamente disminuida.
Interpretación de los Valores de Células NK
Numerosas investigaciones han revelado que existe una elevada probabilidad de aborto precoz recurrente en aquellas mujeres con una cantidad de células Natural Killer anormalmente alta. Los valores normales de células NK en sangre periférica suelen representar entre el 5% y el 20% de los linfocitos totales. Un porcentaje de células NK superior al 24% en sangre periférica indica que existe un alto riesgo de fallo de implantación o aborto. Además, si la mujer es mayor de 35 años, este valor de referencia disminuye hasta el 18%.
Cuando una mujer tiene una cantidad demasiado elevada de células NK en su sangre, es posible que tenga dificultad para lograr el embarazo. Esto se debe a que las células NK atacan al embrión durante sus primeros momentos de desarrollo, ocasionando un aborto espontáneo. Algunos estudios indican que las células NK provocan un menor flujo sanguíneo en el útero, lo que podría ser el mecanismo por el que tienen lugar los abortos espontáneos.
En el caso de detectar un bajo nivel de células NK, podemos entender que la función de defensa del sistema inmunológico se encuentra debilitada.
Para pacientes con fallos múltiples de implantación o abortos recurrentes, la valoración de las células NK en sangre y/o endometrio (biopsia) puede ser útil para detectar este fenómeno como causa de los fracasos reproductivos. Más recientemente, se ha propuesto que resulta útil, además, valorar el grado de "activación" de la células NK.
Causas y Consecuencias de la Alteración de las Células NK en la Fertilidad
Una vez obtenidos los resultados, el inmunólogo clínico evalúa los hallazgos en conjunto con otros especialistas para identificar las posibles causas inmunológicas de la infertilidad, que son variadas y, en muchos casos, pueden coexistir. Entre las principales causas se encuentran:
- El síndrome antifosfolipídico obstétrico: Es una de las más comunes en casos de aborto recurrente. Este síndrome se caracteriza por la presencia de anticuerpos que interfieren con la coagulación sanguínea, lo que aumenta el riesgo de trombosis en los vasos que nutren al feto.
- Incompatibilidad de la combinación HLAC KIR materno-fetal: Los antígenos HLA-C en el embrión, heredados de ambos padres, pueden ser de dos tipos: HLA-C1 y HLA-C2. Dependiendo de la combinación heredada, el embrión puede presentar tres posibles combinaciones: HLA-C1C1, HLA-C2C2, o HLA-C1C2. Cuando el reconocimiento de los receptores KIR de las células NK uterinas con los antígenos HLA-C del embrión es adecuado, se facilita una correcta implantación, formación de la placenta y evolución del embarazo. Sin embargo, cuando hay combinaciones específicas, como un haplotipo AA materno (donde predominan los receptores inhibidores) combinado con un HLA-C2 del embrión, especialmente si este es de origen paterno, se pueden producir fallos de implantación, abortos de repetición y casos de preeclampsia.
- Celiaquía no diagnosticada o sensibilidad genética al gluten: Aunque menos común, pueden estar asociadas con infertilidad y pérdida gestacional recurrente.
Es sabido que la implantación de un embrión en la decidua materna es un proceso complejo que involucra eventos madurativos embrionales y del epitelio uterino, cambios hormonales cíclicos maternos y respuestas inmunes locales y sistémicas. Los embarazos fallan cuando esos eventos no están adecuadamente sincronizados. Los hallazgos parecen abonar la teoría que atribuye un gran número de abortos recurrentes a causas inmunológicas, y dentro de ellas la activación funcional y regulación de las células NK jugaría un rol mayor.
Opciones de Tratamiento y Abordaje Personalizado
El tratamiento de la infertilidad de causa inmunológica debe ser cuidadosamente planificado y personalizado, teniendo en cuenta las necesidades específicas de cada pareja. Esto significa que el equipo médico debe coordinarse estrechamente para asegurar que se realicen las pruebas adecuadas y que el tratamiento sea el más apropiado para cada caso. Además de los tratamientos médicos, las modificaciones en el estilo de vida también son importantes. Asimismo, en casos como la celiaquía, una dieta libre de gluten es esencial para mejorar las probabilidades de éxito.
Terapias para Modular la Respuesta NK
A día de hoy, no existe un tratamiento 100% efectivo para curar esta alteración inmunológica. No obstante, hay algunas terapias o fármacos orientados a reducir esta respuesta anómala del sistema inmunitario sin afectar a la salud de la mujer ni tampoco al desarrollo fetal:
- Corticoides.
- Inmunoglobulinas.
- Moduladores del sistema inmunitario a base de heparina.
Gracias a estos medicamentos, muchas mujeres con abortos espontáneos o fallos repetidos en los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) han conseguido tener un embarazo evolutivo y el nacimiento de un niño sano. Actualmente, se siguen realizando numerosos estudios sobre el sistema inmunitario con importantes descubrimientos que contribuyen a solucionar la infertilidad causada por la respuesta excesiva de los linfocitos Natural Killer.
Un abordaje personalizado puede combinar tratamientos como la anticoagulación con heparina para evitar complicaciones trombóticas, la inmunomodulación para reducir la actividad de las células NK y un seguimiento clínico intensivo durante los primeros meses del embarazo.
El Rol de las Enfermedades Autoinmunes en la Fertilidad
Las enfermedades autoinmunes son condiciones en las que el sistema inmunitario, que normalmente protege al cuerpo, ataca por error los propios tejidos y órganos, afectando diversas partes del cuerpo, desde las articulaciones en casos como la artritis reumatoide, hasta el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple, o cualquier otro órgano del sistema endocrinológico.
Para las mujeres con enfermedades autoinmunes que están considerando un embarazo, la planificación y el seguimiento cuidadoso son esenciales. Muchas de estas pacientes que están bajo control médico y no presentan cuadros inflamatorios activos (brotes), pueden planificar sus embarazos atendiendo a las recomendaciones del equipo multidisciplinar que las atiende.
Sin embargo, no todas las pacientes tienen su enfermedad bajo control, y en estos casos, el papel del inmunólogo clínico es aún más crucial. Un porcentaje de estos pacientes puede no estar bien controlado, ya sea por un exceso de inflamación o por la falta de eficacia de las terapias. En tales situaciones, los inmunólogos colaboran como parte del equipo multidisciplinar, asesorando sobre estudios específicos y colaborando con los médicos de referencia para ajustar el tratamiento.
Linfocitos Natural Killer. Hematología e Inmunología
En resumen, la infertilidad de causa inmunológica representa un desafío significativo para las parejas que intentan concebir, ya que involucra un mal funcionamiento del sistema inmunitario que puede llevar a abortos recurrentes y fallos de implantación. La importancia de un enfoque multidisciplinar para el diagnóstico y tratamiento es clave, incluyendo pruebas especializadas y la coordinación entre inmunólogos, ginecólogos y otros especialistas.