El cáncer infantil, a diferencia del cáncer en adultos, es una enfermedad rara con una incidencia de aproximadamente 155 casos por millón de niños al año en países desarrollados. Representa la primera causa de muerte por enfermedad en la edad pediátrica, con una incidencia que ha aumentado continuamente desde los años 50, debido a las mejoras en las herramientas diagnósticas y los registros. No obstante, la curación del cáncer infantil ha alcanzado un tope terapéutico, situándose alrededor del 70% en las últimas décadas.
Actualmente, el cáncer infantil se entiende como una enfermedad multifactorial, con una base genética aún no totalmente conocida, una gran implicación del sistema inmunológico y modulación por la exposición ambiental. En este contexto, las medidas preventivas son ineficaces, pero la identificación de la susceptibilidad hereditaria es de gran relevancia para el paciente y su familia, pudiendo llevar a medidas preventivas para la detección precoz del proceso maligno, tanto en el caso índice como en sus familiares.
Bases Genéticas del Cáncer
El cáncer surge de la acumulación de diversas alteraciones genéticas dentro de una célula, que pueden tardar años en acumularse. Estas alteraciones conducen a una proliferación celular anormal y a la expansión clonal, que eventualmente puede invadir otros tejidos.
Tipos de Genes Implicados en el Desarrollo Tumoral
Se han identificado numerosos genes involucrados en el desarrollo tumoral, que se clasifican en tres grupos principales:
- Genes supresores de tumores: Controlan fisiológicamente la proliferación celular, inhibiendo el ciclo celular o promoviendo la apoptosis. Una copia funcional del gen es normalmente suficiente. La inactivación de ambos alelos permite la proliferación incontrolada y contribuye a la tumorigénesis.
- Protooncogenes: Tienen un efecto positivo en la proliferación celular y contribuyen a la progresión tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente. En este caso, mutaciones en uno de los alelos son suficientes para producir un crecimiento celular incontrolado.
- Genes implicados en mantener la estabilidad del ADN: No intervienen directamente en la regulación de la proliferación celular, pero su falta de función contribuye a una mayor tasa de mutaciones, aumentando la posibilidad de desarrollar tumores.
En la mayoría de los casos, las lesiones genéticas que promueven la tumorigénesis se producen en células somáticas y no implican alteraciones adquiridas por vía germinal. Sin embargo, en niños, la historia es diferente; muchos expertos sospechan que los cánceres infantiles se deben en su mayoría a cambios genéticos hereditarios.
Predisposición Hereditaria al Cáncer
La predisposición genética al cáncer se debe a mutaciones presentes en todas las células del organismo. Estas mutaciones, denominadas germinales, son precigóticas y pueden ser heredadas o el resultado de una nueva mutación en una de las células germinales de los progenitores.
Características de la Susceptibilidad Heredada
Generalmente, se sospecha de susceptibilidad heredada al cáncer en familias con:
- Dos o más familiares de la misma rama con el mismo tipo de cáncer.
- Varias generaciones afectadas.
- Edades tempranas de diagnóstico.
- Pacientes con cánceres primarios múltiples.
- Ocurrencia de distintos tipos de cánceres genéticamente relacionados (como cáncer de mama y ovario, o cáncer de colon y útero).
- Mayor frecuencia de afectación bilateral o multifocal que unilateral.
- Presencia de alteraciones no malignas y cáncer en la misma persona o en la misma familia (por ejemplo, hábitos marfanoides y neoplasia endocrina múltiple tipo 2B).
A pesar de estos criterios, muchas familias pueden no cumplirlos debido a la variabilidad fenotípica y a que la penetrancia (proporción de pacientes con la mutación que desarrollan cáncer) es dependiente de la edad.
Mecanismos de Predisposición Genética
La mayoría de los genes implicados en la predisposición genética al cáncer son genes supresores de tumores. Solo en un 10% de los casos se observan mutaciones con ganancia de función en protooncogenes. En el caso de susceptibilidad por mutaciones en genes supresores de tumores, se hereda una copia defectuosa del gen, pero para el desarrollo tumoral es necesaria la pérdida somática del otro alelo, según la teoría del segundo golpe de Knudson. Por ello, se considera que estas mutaciones son recesivas.
En el caso de los portadores de mutaciones dominantes o de ganancia de función en protooncogenes, aunque solo es necesario un alelo mutado para desarrollar cáncer, la presencia de la mutación no garantiza el desarrollo de la enfermedad, ya que dependerá de la penetrancia clínica de cada tipo de tumor.
Implicaciones Clínicas de la Predisposición Genética al Cáncer Infantil
La aplicación de nuevas técnicas de secuenciación genética en niños con cáncer está ampliando el conocimiento sobre la base molecular de los tumores infantiles. Las tecnologías de alto rendimiento, como la secuenciación masiva o de nueva generación (NGS), permiten secuenciar millones de fragmentos de ADN de forma paralela, a un coste reducido y en menor tiempo, detectando numerosos tipos de variación genómica en un único experimento.
Hallazgos Recientes y Nuevos Interrogantes
Un estudio reciente, que secuenció el genoma completo de 1.120 pacientes con cáncer entre 0 y 19 años, encontró que un 8,5% presentaba mutaciones germinales predisponentes, frente al 1% en la población control. Este porcentaje significativamente mayor plantea interrogantes importantes:
- ¿Sería ético y costo-efectivo realizar un cribado genético neonatal para detectar pacientes en riesgo de cáncer?
- ¿Se podría realizar un seguimiento de estos pacientes?
- ¿Podrían beneficiarse de un diagnóstico precoz?
El mismo estudio reveló que la historia familiar de cáncer era similar en pacientes con cáncer y controles, lo que podría deberse a la juventud de los padres, mutaciones de novo, o historias familiares incompletas. Esto sugiere que la historia familiar no debería ser la única indicación para estudios moleculares y que, en algunas familias, los casos índice pueden presentarse en la edad pediátrica sin antecedentes de cáncer en adultos.
Variantes Estructurales y su Rol
Un nuevo estudio identificó cambios genéticos que influyen en la formación del cáncer infantil, destacando las variantes estructurales (grandes trozos de ADN eliminados, añadidos, duplicados, invertidos o cambiados de lugar) como responsables del 1% al 6% de los tumores sólidos infantiles. Los investigadores se centraron en variantes estructurales de la línea germinal, presentes al nacer y a menudo heredadas.
Al analizar los genomas de más de 1.700 niños con neuroblastoma, sarcoma de Ewing u osteosarcoma, se encontró que, en comparación con adultos sin cáncer, los niños con cáncer tenían más variantes estructurales que probablemente cambiarían la función de un gen. Los varones, en particular, tenían una mayor probabilidad de poseer variantes estructurales que incluían trozos muy grandes de ADN.
Estas variantes estructurales, que afectan entre 50 y más de 1 millón de letras de ADN, han sido difíciles de estudiar con técnicas tradicionales. "Solo hace poco empezamos a entender cómo detectar estos tipos de reordenamientos de la línea germinal en el genoma humano", comentó el Dr. Ryan Collins, codirector del estudio.
Alteración de Genes Clave por Variantes Estructurales
La persona promedio posee miles de variantes estructurales; los investigadores encontraron más de 5.000 variantes estructurales de la línea germinal en cada participante. Sin embargo, los niños con cáncer tenían un promedio de 6 a 10 variantes estructurales más con pronóstico de alterar la función de un gen, a menudo eliminando un gran trozo. El porcentaje de variantes que afectaban a genes conocidos del cáncer o genes causantes de cánceres hereditarios fue bajo. Por ejemplo, algunas variantes estructurales en niños con sarcoma de Ewing y neuroblastoma anularon la actividad de genes conocidos del cáncer que ayudan a reparar el ADN dañado.
Otras variantes afectaron genes esenciales para la formación del órgano o tejido donde se originó el cáncer. Estos hallazgos resaltan la importancia de examinar las variantes estructurales a gran escala.
Variantes Estructurales Grandes en Varones
Se descubrió que los varones con cáncer tenían una probabilidad mucho mayor de tener variantes estructurales grandes (más de 1 millón de letras de ADN) en comparación con hombres sin cáncer. Estas variantes aparecían dispersas al azar por todo el genoma, lo que sugiere la existencia de "genes de riesgo específicos del cáncer infantil que aún no hemos descubierto".
En general, los investigadores calcularon que las variantes estructurales intervienen en la formación del 1% al 6% de los neuroblastomas, sarcomas de Ewing y osteosarcomas, aunque este cálculo es limitado por el tamaño de la muestra y exclusiones técnicas.
Características Moleculares del Cáncer Infantil
La disección del genoma del cáncer infantil revela diferencias fundamentales con respecto al cáncer en adultos. El cáncer infantil presenta características fisiopatológicas y moleculares propias. El menor número de pacientes en comparación con el cáncer de adultos ha dificultado el estudio genético preciso. Sin embargo, estudios recientes han llevado a cabo el análisis más amplio hasta la fecha del genoma del cáncer infantil.
Investigaciones como las dirigidas por el St. Jude Children’s Research Hospital, que analizaron muestras de tumores y tejido normal de 1.699 pacientes pediátricos con diferentes tipos de cáncer, demuestran que los cánceres pediátricos y adultos a menudo surgen de diferentes genes con distintas mutaciones. Los investigadores destacaron una firma genética asociada a la exposición a luz ultravioleta en algunas leucemias.
Mutaciones Germinales y Somáticas
Se detectó que un 7% de los pacientes analizados eran portadores de mutaciones germinales, heredadas de los padres o producidas en etapas muy tempranas del desarrollo, y presentes en todas las células del organismo. La frecuencia de mutaciones en los diferentes tipos de cáncer pediátrico y su comparación con las de adultos mostró que, si bien el gen más mutado en ambos casos era TP53, en tumores de adultos la frecuencia era 10 veces mayor.
Las mutaciones somáticas son alteraciones genéticas específicas del tumor. La identificación de algunas de ellas, conocidas como mutaciones drivers, es fundamental para el diagnóstico, pronóstico y aproximación terapéutica en tumores pediátricos sólidos y hematológicos.
En los cánceres infantiles, la tasa de mutación observada en los genomas es menor y el desarrollo de la enfermedad suele estar dirigido por un único gen. En contraste, los cánceres de adultos presentan una mayor tasa de mutación y el desarrollo tumoral involucra a diferentes genes directores.
Ejemplos de Alteraciones Genómicas y su Impacto Terapéutico
Los avances genómicos han permitido identificar alteraciones que orientan la terapia inmediata, como:
- Genes de fusión NPM::ALK en linfoma anaplásico de células grandes.
- Variantes puntuales de ALK en neuroblastoma.
- Alteraciones genómicas en BRAF y otras cinasas en gliomas pediátricos.
- Variantes en la vía del erizo (hedgehog) en meduloblastoma.
- Translocaciones que activan genes de la familia ABL en leucemia linfoblástica aguda (LLA).
En algunos cánceres, los descubrimientos genómicos han sido esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos por rasgos genómicos con características biológicas y clínicas particulares. Por ejemplo, el subgrupo WNT del meduloblastoma, con un desenlace óptimo, se estudiará por separado para evaluar tratamientos simplificados que mantengan el desenlace favorable y reduzcan la morbilidad a largo plazo.
Correlación entre Características Moleculares y Tejido de Origen
Una observación clave es la correlación entre las características moleculares de los cánceres infantiles y el tejido (célula) de origen. Las variantes no surgen al azar, sino que se ligan en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad, como:
- Presencia de variantes de K27M en H3.3 y H3.1 casi exclusivamente en gliomas de línea media de grado alto en pediatría.
- Pérdida de SMARCB1 en los tumores rabdoides.
- Presencia de translocaciones de RELA en los ependimomas supratentoriales.
- Presencia de proteínas de fusión características en varios sarcomas pediátricos.
Otro tema común es la contribución de las variantes de genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer y la de los genes que afectan la regulación epigenómica.
Síndromes de Predisposición a Cáncer (SPCs)
Los SPCs, causados por mutaciones germinales predisponentes, engloban un heterogéneo grupo de enfermedades, a menudo resultado de mutaciones germinales en una de las dos copias de un gen supresor tumoral, siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante.
La identificación de un SPC pediátrico es compleja debido a fenómenos como la penetrancia incompleta (mutaciones en individuos que no desarrollan la enfermedad) o mutaciones de novo, que contribuyen a la ausencia de historia familiar de cáncer. Además, los SPCs que asocian anomalías fenotípicas o malformaciones congénitas pueden debutar con rasgos clínicos sutiles difíciles de reconocer sin un especialista.
Un cuestionario publicado por Jogmans y cols. en 2016 facilita el diagnóstico de los SPCs al indicar los criterios más importantes a considerar en la evaluación de cualquier niño diagnosticado con cáncer.
Ejemplos de SPCs y su Gestión Clínica
Retinoblastoma Hereditario
Causado por mutaciones que inactivan una de las dos copias del gen RB1. Los pacientes tienen un 90% de probabilidad de desarrollar retinoblastoma (tumor intraocular más frecuente en pediatría) y, en algunos casos, otros tumores de partes blandas, especialmente a partir de la adolescencia. Aunque la penetrancia es del 90%, un 10% de portadores no desarrollan la enfermedad, pero pueden transmitirla.
Síndrome de Li-Fraumeni
Confirmado por una mutación en el gen TP53, como la variante en heterocigosis c.559+1G>T, p.? clasificada como probablemente patogénica. Los pacientes con Síndrome de Li-Fraumeni presentan un mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer a lo largo de la vida, requiriendo revisiones frecuentes (examen físico cada 3-4 meses, incluyendo dermatológico y neurológico), estudios de imagen anuales (body-TAC/TAC tóraco-abdominal) y colonoscopias periódicas a partir de los 25 años. También se ofrecen opciones reproductivas futuras, como el diagnóstico prenatal y preimplantacional.
Síndrome de Deficiencia de Reparación de Desajuste Constitutivo (CMMR)
Enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones que inactivan las dos copias de genes como MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM, esenciales en la reparación del ADN. Los pacientes con CMMR pueden experimentar multitud de complicaciones clínicas severas tras la quimioterapia o radioterapia habitual, lo que subraya la necesidad de un manejo clínico optimizado.
Impacto de las Tecnologías de Alta Resolución
Los avances en tecnologías de alta resolución, como la NGS, han favorecido la detección de alteraciones secundarias que cooperan con los eventos primarios de la tumorigénesis, modulando su pronóstico y abriendo un nuevo abanico de posibilidades de tratamiento. La caracterización de estos eventos secundarios, además de los primarios o drivers, podría optimizar la estratificación y el manejo clínico de los pacientes, especialmente en aquellos sin tratamientos alternativos.
La genética del tumor permite diferenciar nuevos subtipos moleculares en tumores aparentemente idénticos analizados con técnicas genéticas clásicas, como la leucemia aguda linfoblástica de linaje B (LLA-B). Se ha descrito la presencia de mutaciones sensibles o resistentes a fármacos dirigidos en más de un 30% de pacientes oncológicos pediátricos, lo que representa un gran avance en el conocimiento y tratamiento del cáncer infantil.
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Infantil
Las características genómicas de la LLA infantil han sido investigadas a fondo, definiendo múltiples subtipos basados en la caracterización citogenética y molecular, cada uno con su perfil clínico y pronóstico. El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por alteraciones que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por variantes de genes que proporcionan una señal de proliferación (como variantes activadoras de los genes de la familia RAS o señalización por vías de cinasa).
Las alteraciones genómicas de la LLA-B no ocurren al azar, sino que se agrupan en subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Las variantes de un solo nucleótido activadoras de genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los más frecuentemente alterados, observándose en pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anomalías en CRLF2, o en niños con síndrome de Down y LLA que presentan reordenamientos génicos de CRLF2. Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones.
LLA en Recaída
La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en recaída está menos avanzada que en el diagnóstico. La LLA infantil es a menudo policlonal en el diagnóstico, y el tratamiento puede seleccionar nuevos clones con perfiles genómicos diferentes. Sin embargo, el subtipo molecular (translocaciones y aneuploidía) casi siempre se mantiene en la recaída. Las nuevas variantes que surgen en la recaída son de particular importancia porque su selección puede deberse a componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, variantes de NT5C2, que inducen resistencia a la mercaptopurina y tioguanina, son poco frecuentes en el diagnóstico pero aparecen en recaídas tempranas.
Anomalías Cromosómicas Recurrentes y Pronóstico
Varias anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica, especialmente para la LLA-B. La hiperdiploidía alta (51 a 65 cromosomas por célula) se presenta en alrededor del 33% de los casos de riesgo estándar del NCI y del 14% de los casos de riesgo alto del NCI. Los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable. Actualmente, los protocolos del COG usan trisomías dobles de los cromosomas 4 y 10 para definir la hiperdiploidía favorable.
Es posible encontrar translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta), identificable con tecnologías moleculares. El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por variantes de los genes de la vía de receptores de tirosina-cinasas (RTK)/RAS en aproximadamente la mitad de los casos, y los genes que codifican modificadores de histonas en una minoría.
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