Estadísticas del Cáncer de Ovario en Europa: Incidencia, Mortalidad y Tratamiento

Introducción al Cáncer de Ovario

El cáncer de ovario es una neoplasia ginecológica significativa. Aproximadamente el 23% de los cánceres ginecológicos son de origen ovárico, y representa el 47% de todas las muertes por cáncer del aparato genital femenino, constituyendo la mayor mortalidad dentro de este tipo de neoplasias. Es el segundo proceso más frecuente en ginecología oncológica (tras el de endometrio, excluyendo el de mama) tanto en Europa como en Estados Unidos, pero sigue siendo la primera causa de muerte con un pronóstico de supervivencia a los 5 años inferior al 20%.

Cada mujer tiene dos ovarios que se encuentran a cada lado del útero, cuya función principal es la producción del gameto femenino (ovocito) y la secreción de hormonas femeninas. Los tumores de ovario son muy raros en mujeres jóvenes. La mayoría de las pacientes (70-80%) se diagnostican en una etapa avanzada de la enfermedad.

Epidemiología y Factores de Riesgo

Incidencia Global y Regional

Se estima que 1 de cada 70 mujeres americanas puede padecer cáncer de ovario durante su vida. El riesgo global de desarrollar cáncer de ovario en algún momento de la vida es del 1,40-1,80%, que puede variar desde el 0,60% en mujeres sin antecedentes familiares de la misma enfermedad hasta el 9,4% en mujeres con antecedente familiar. En el caso de las mujeres europeas, el riesgo total se sitúa entre el 1 y el 2%. Además, en la última década el número de carcinomas de ovario ha aumentado un 30% y el número de muertes un 18%.

El cáncer de ovario representa en todo el mundo el 4,4% de los nuevos casos dentro de todos los tipos de neoplasias malignas, y ocupa el quinto lugar entre las causas de muerte (el 4,5%). La tasa de incidencia es alta en los países industrializados del norte y este de Europa, así como en Estados Unidos. Entre los países desarrollados, solo Japón muestra una tasa de incidencia excepcionalmente baja, y también se observan bajas tasas de incidencia en África y Asia.

Factores de Riesgo y Origen

La causa del cáncer de ovario continúa sin conocerse. Los factores que tienen más impacto en la aparición de un cáncer de ovario están relacionados con la ovulación continua (ausencia de hijos: nuliparidad), cambios hormonales, exposición a estrógenos y alteraciones genéticas en BRCA1 y BRCA2, entre otras menos relevantes. Asimismo, existe la evidencia de que las pacientes portadoras de estas mutaciones tienen una mejor supervivencia.

El carcinoma epitelial de ovario es uno de los tumores malignos ginecológicos más comunes; casi el 50% de los casos se presentan en mujeres mayores de 65 años. El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de los cánceres. El factor de riesgo más importante para el cáncer de ovario son los antecedentes de cáncer de ovario en una familiar de primer grado (madre, hija o hermana). El riesgo de por vida de padecer cáncer de ovario en pacientes con variantes germinales de BRCA1 aumenta de modo considerable en comparación con el riesgo de la población general.

La hipótesis de que muchos cánceres de ovario serosos de grado alto (el subtipo histológico más común) puedan surgir de lesiones precursoras que se originan en las fimbrias de las trompas de Falopio fue respaldada por hallazgos quirúrgicos de reducción de riesgo en mujeres sanas con variantes de BRCA1 o BRCA2. Los cánceres con características histológicas similares que se diagnostican como carcinomas primarios de peritoneo comparten hallazgos moleculares, como la pérdida o inactivación del gen supresor de tumores p53, y las proteínas BRCA1 o BRCA2. En consecuencia, los adenocarcinomas serosos de grado alto que surgen en las trompas de Falopio y otras partes de la cavidad peritoneal, junto con la mayoría de los cánceres epiteliales de ovario, son adenocarcinomas extrauterinos que se originan en el epitelio de Müller y se estadifican y tratan de modo similar al cáncer de ovario. Desde el año 2000, el cáncer de trompas de Falopio (CTF) y el cáncer primario de peritoneo (CPP) se suelen incluir en los ensayos clínicos de cáncer de ovario.

Síntomas y Diagnóstico

Síntomas y Desafíos del Diagnóstico Temprano

En la cavidad abdominal el tumor puede crecer y diseminarse de manera silente, de manera que cuando causa síntomas ya suele estar diseminado. Por otra parte, el crecimiento de una masa ovárica en la pelvis puede afectar a las estructuras vecinas, principalmente la vejiga y el recto causando síntomas como disuria (dolor o molestia al orinar), diarrea o estreñimiento, y dolor abdominal o pélvico. El cáncer epitelial de ovario, CTF o CPP no suele causar signos o síntomas tempranos. Cuando aparecen, el cáncer ya está en estadio avanzado y, a menudo, estos síntomas no se reconocen, lo que lleva a demoras en el diagnóstico. La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario tienen la enfermedad diseminada en el momento de la presentación.

Los síntomas suelen ser vagos, intermitentes al principio y fáciles de atribuir a causas gastrointestinales, urinarias o menopáusicas. El cuadro sintomático sigue siendo engañosamente común e incluye: distensión abdominal progresiva, sensación repetida y persistente de plenitud con la comida (incluso con pequeñas cantidades), dolor pélvico o abdominal persistente y urgencia o frecuencia urinaria.

El cáncer de ovario rara vez se manifiesta de forma dramática en su fase inicial. Si al 40% de las mujeres se les diagnostica cáncer solo después de acudir a urgencias, muchas entran en la vía de acceso al cáncer por la puerta menos planificada. Esto suele implicar una enfermedad más avanzada, un peor estado general, mayor angustia para las pacientes y sus familias, y menos margen para la toma de decisiones ordenadas. También sugiere que los contactos previos con el sistema sanitario podrían no haber generado suficiente sospecha.

Métodos Diagnósticos

Otras pruebas que se deben realizar son exploraciones radiológicas, es decir, pruebas de imagen:

• Ecografía ginecológica: Consiste en la introducción de una sonda de ecografía por vía vaginal. Permite identificar con bastante precisión los ovarios y detectar tumores ováricos, así como la presencia de líquido libre en la cavidad pélvica.
• TAC (Tomografía Axial Computarizada): Puede detectar implantes peritoneales (implantes tumorales en la cavidad abdominal) que son muy frecuentes en el cáncer de ovario.
• Resonancia Nuclear Magnética (RNM): En general no es una prueba que se haga de rutina. Puede ser más útil que el TAC para detectar la infiltración de órganos pélvicos (como vejiga o recto) por el tumor.
• PET-TAC: Se está imponiendo como exploración para determinar la extensión de la enfermedad, una vez llegado al diagnóstico de cáncer de ovario.

También se debe realizar la cuantificación del marcador tumoral CA 125, aunque sus concentraciones pueden estar elevadas en otras neoplasias malignas y problemas ginecológicos benignos, como la endometriosis. En toda paciente con el diagnóstico clínico de tumor de ovario y tras las exploraciones radiológicas pertinentes, se debe realizar una laparotomía para la toma de biopsia. Tras ello se toma la decisión de operar o no.

Estadificación y Pronóstico

La cirugía evidencia la extensión real del tumor y establece el diagnóstico final y la estadificación de la enfermedad. El estadio de la enfermedad (su grado de extensión) es el factor pronóstico más importante.

La incidencia de ganglios positivos en la primera cirugía alcanzó hasta un 24% en pacientes con enfermedad en estadio I, un 50% en pacientes con enfermedad en estadio II, un 74% en pacientes con enfermedad en estadio III y un 73% en pacientes con enfermedad en estadio IV. Los ganglios pélvicos estaban comprometidos con la misma frecuencia que los ganglios paraórticos. Las células tumorales pueden bloquear también los ganglios linfáticos del diafragma. Se cree que el consiguiente deterioro del drenaje linfático del peritoneo cumple una función en la presentación de ascitis en cáncer de ovario. Además, es común la diseminación transdiafragmática a la pleura.

Estadios del Cáncer de Ovario

Los estadios avanzados de la enfermedad incluyen:

• Estadio III: Tumor macroscópico con implantes de 2cm o más, fuera de la pelvis (en la cavidad abdominal), con o sin ganglios retroperitoneales afectados.
• Estadio IV: Presencia de metástasis a distancia. Incluye derrame pleural, parénquima hepático o de bazo, ganglios inguinales o extra-abdominales, invasión transmural de intestino.
• IVA: Presencia de derrame pleural con células neoplásicas.

En la Tabla 3 se recoge la supervivencia estimada a 5 años del cáncer epitelial de ovario en función del estadio.

Para las pacientes de enfermedad en estadio I, el factor pronóstico más importante relacionado con la recaída es el grado, seguido de adherencias densas y gran volumen de ascitis. En los tumores en estadio I, hay una proporción alta de cánceres serosos de grado bajo, cuya derivación se distingue de forma clara de los cánceres serosos de grado alto, que por lo general se presentan en los estadios III y IV.

Tratamiento del Cáncer de Ovario

En el tratamiento del cáncer de ovario participa un equipo de especialistas formado principalmente por ginecólogos-cirujanos y oncólogos médicos.

Cirugía

El tratamiento del cáncer de ovario consiste en la extirpación quirúrgica de todo el tumor existente visible (lo que se conoce como cirugía óptima), seguido en la mayoría de las ocasiones por un tratamiento de quimioterapia. Este orden puede ser alterado en situaciones particulares. La cirugía del cáncer de ovario debe ser realizada por un cirujano-ginecólogo experto. En la mayoría de pacientes con estadio I (tumor limitado a uno o los dos ovarios), la cirugía consigue la curación de la enfermedad.

Cuando el cirujano-ginecólogo opera a una paciente con un tumor ovárico, ya conoce el diagnóstico histológico provisional (por biopsia previa), así como la extensión probable de la enfermedad (TAC o PET-TAC). La cirugía citorreductora no siempre es posible, considerándose óptima solo cuando no queda enfermedad residual. La cirugía primaria limitada se aplica a aquellos casos en los que el cirujano prevé la imposibilidad de obtener una cirugía óptima.

Quimioterapia

En conclusión, con el fin de evitar la recurrencia y aumentar la supervivencia, la mayoría de las pacientes suelen recibir un tratamiento complementario con quimioterapia basada en paclitaxel y carboplatino. Se debe emplear un esquema que contenga carboplatino o cisplatino y administrar al menos 3-4 ciclos. Los esquemas de tratamiento y los fármacos que se administran son los mismos que en caso de la quimioterapia adyuvante. También se puede administrar el paclitaxel en una pauta semanal, conocido como esquema de "dosis densas".

Existe otra modalidad de tratamiento adyuvante, la quimioterapia intraperitoneal, que se administra directamente dentro de la cavidad abdominal a través de un catéter.

Nuevos Tratamientos y Terapias Dirigidas

Desde hace ya unos años, van apareciendo nuevos tratamientos que se han asociado a la quimioterapia, con importantes beneficios en la supervivencia.

Bevacizumab (Antiangiogénico)

El único fármaco antiangiogénico aprobado en cáncer de ovario es el bevacizumab, para su empleo en asociación a quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado. Su aprobación como parte del tratamiento inicial está recomendada para aquellas pacientes que presentan un peor pronóstico (Estadios III-IV), y/o en aquellos casos que presentan enfermedad residual tras la cirugía. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y que se administra por vía intravenosa cada 21 días. Los principales efectos secundarios asociados a bevacizumab son la hipertensión y la proteinuria (pérdida de proteínas por la orina).

Inhibidores de PARP

Los inhibidores de PARP son fármacos especialmente dirigidos a aquellas pacientes con cáncer de ovario que presentan alteraciones en las llamadas vías de reparación del DNA. Estas alteraciones aparecen especialmente en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, así como en otros genes relacionados con estas vías. Aproximadamente un 30% de las pacientes con cáncer de ovario presentan estas mutaciones en BRCA1 y BRCA2, pero además un 20-30% adicional tienen alguna alteración en las vías de reparación del DNA.

En la actualidad hay diversos fármacos aprobados para su uso en cáncer de ovario dentro del tratamiento primario: Olaparib, Niraparib y Rucaparib, dada su eficacia demostrada reduciendo el riesgo de recidiva y aumentando notablemente el tiempo en que la paciente está libre de enfermedad. Estos fármacos están aprobados también en las recaídas de la enfermedad. Los estudios de casos y controles indican que las mujeres portadoras de variantes de BRCA1 y BRCA2 reaccionan mejor a la quimioterapia, en comparación con aquellas que presentan cáncer epitelial de ovario esporádico.

Inmunoterapia

También en cáncer de ovario la inmunoterapia ha irrumpido recientemente como una nueva opción de tratamiento, y se está incorporando en diversos estudios, en combinación con los tratamientos ya existentes.

Tratamiento de la Recidiva

El 70% de las pacientes con cáncer de ovario se diagnostican en fase avanzada (Estadíos III y IV), a pesar de un adecuado tratamiento. En la recidiva, tiene mucha importancia el tiempo transcurrido desde que han finalizado el tratamiento primario. En la mayoría de pacientes el tratamiento de la recaída se basa nuevamente en quimioterapia asociada, si es posible, a bevacizumab o a inhibidores de PARP.

En algunas pacientes seleccionadas (aquellas con recaída en escasas localizaciones y/o tardía, y con buena situación clínica general) se puede plantear además una cirugía de rescate (con los mismos objetivos que en la cirugía primaria, es decir, obtener una resección completa del tumor) seguida de tratamiento al igual que en la primera línea. La probabilidad de respuesta a una segunda o posteriores líneas de tratamiento en las recaídas depende de los factores antes mencionados. Aquellas pacientes que inicialmente respondieron a platino y gozan de intervalos libres de tratamiento superiores a 6-12 meses, presentan mayor probabilidad de responder a la reintroducción de una combinación con platino, en ausencia de toxicidad o intolerancia.

Bevacizumab está incluido en los tratamientos de la recidiva, tanto en una situación de recidiva tardía (sensible a platino) o temprana (resistente a platino). Bevacizumab combinado con quimioterapia obtiene una mayor y más duradera respuesta, comparado con la quimioterapia sola. Para pacientes en recidiva que mantienen la sensibilidad a platino hay tres fármacos aprobados: Olaparib, Niraparib y Rucaparib. Su nivel de eficacia es muy similar y difieren en algunos efectos secundarios.

Pronóstico y Perspectivas Futuras

Los resultados globales del tratamiento actual del cáncer de ovario avanzado no son plenamente satisfactorios, ya sea porque se diagnostica en una fase avanzada o porque el tratamiento tiene una eficacia en ocasiones limitada. Los ensayos clínicos, con nuevos fármacos, exploran nuevos tratamientos o estrategias terapéuticas dirigidos a aumentar las tasas de curación o prolongar la supervivencia.

Los ensayos clínicos están diseñados por personas expertas en el tratamiento de cáncer de ovario, se realizan mediante el cumplimiento de un protocolo estricto bajo la supervisión de un equipo cualificado y requieren la autorización de las Autoridades Sanitarias y Comités de Ética. Además de todo lo anterior, son numerosos los nuevos fármacos que se están estudiando en cáncer de ovario, los cuales actúan de forma distinta a los que ya conocemos y pueden aportar beneficios adicionales. Gracias a los ensayos clínicos conocemos cuáles de los nuevos fármacos que aparecen sirven realmente para aumentar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.

Tendencias de Mortalidad en Europa

La distribución geográfica de mortalidad por cáncer de ovario muestra un patrón diferencial norte-sur en Europa. Sin embargo, las diferencias existentes en el pasado se están atenuando, con tendencias decrecientes o estabilizaciones en los países con tasas más elevadas, e incrementos mantenidos en los países mediterráneos.

Los investigadores prevén que 26.500 mujeres morirán de cáncer de ovario en los países de la UE en 2022 y 4.000 en el Reino Unido. Las tasas de mortalidad por cáncer de ovario podrían disminuir un 7% en los países de la UE a lo largo de 2022 en comparación con 2017, según una nueva investigación difundida por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés).

Los factores que han contribuido a esta nueva situación son el uso a largo plazo de anticonceptivos orales, que reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 40% en mujeres de mediana edad y ancianas. Otros factores también pueden ser parcialmente responsables, como un uso reducido de la terapia de reemplazo hormonal, las mejoras en el diagnóstico, la cirugía y el uso de mejores tratamientos. En concreto, las mejoras en el diagnóstico, la cirugía y el uso de mejores tratamientos, como los fármacos basados en el platino en la década de 1980, los taxanos en la de 1990 y, más recientemente, la gemcitabina, la quimioterapia intraperitoneal, posiblemente el bevacizumab, y los inhibidores de PARP para las mujeres con mutaciones BRCA, pueden contribuir a mejorar la supervivencia.

"El uso más temprano y mayor de los anticonceptivos orales en el Reino Unido que en la mayoría de los países de la UE para las generaciones de mujeres nacidas a partir de la década de 1930 tiene un papel importante en estas tendencias", dijo el profesor La Vecchia. Él y sus colegas recopilaron datos sobre muertes de las bases de datos de la Organización Mundial de la Salud y de Eurostat desde 1970 hasta 2017, o hasta 2016 en el caso del Reino Unido. Este es el duodécimo año consecutivo que los investigadores publican estas predicciones.

En 2022 habrá 1.446.000 muertes por cáncer en la UE y el Reino Unido (1.269.200 en la UE y 176.800 en el Reino Unido). La principal excepción a las tendencias favorables a la baja es el cáncer de páncreas, cuyas tasas de mortalidad siguen aumentando en las mujeres (un 3,4% más) con pocos cambios en los hombres (un 0,7% menos) en la UE, aunque en el Reino Unido han bajado un 5% en los hombres y un 2% en las mujeres. "El tabaco sigue desempeñando un papel fundamental y es la principal causa de muerte por cáncer en toda Europa. El tabaquismo influye en las tasas de mortalidad de una serie de cánceres, como el de páncreas, pulmón y vejiga", afirmó el profesor La Vecchia.

Se calcula que se han evitado casi 5,4 millones de muertes por cáncer entre 1989 y 2022 en la UE, 369.000 solo en 2022, en comparación con el pico de mortalidad por cáncer de 1988.

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