La comprensión profunda de la embriología cardíaca, tanto en sus aspectos morfológicos como moleculares, constituye un pilar fundamental para entender la anatomía de los corazones malformados. Con base en este principio, se ha llevado a cabo una revisión de la cardiogénesis normal, integrando hallazgos experimentales recientes en el embrión de pollo con el conocimiento clásico descriptivo en humanos. Se detalla la edad de aparición de los primordios que forman las cavidades definitivas, sus cambios de posición y relaciones mutuas desde su aparición hasta el inicio de la tabicación cardíaca. Asimismo, se correlaciona la embriología normal del corazón con los posibles mecanismos etiológicos de las cardiopatías congénitas y la participación de genes específicos en este proceso. Esta información no solo facilita el diagnóstico de las cardiopatías congénitas, sino que también enriquece la discusión sobre su posible embriogénesis y los genes reguladores, información indispensable para la planificación de estrategias preventivas.
Introducción a la Cardiología Pediátrica y la Embriología Cardíaca
El notable desarrollo de la ecocardiografía en la cardiología pediátrica ha impulsado la necesidad de un conocimiento preciso de la anatomía anormal de los corazones que presentan cardiopatías congénitas. En consecuencia, la información sobre los aspectos morfológicos y moleculares de la embriogénesis cardíaca se ha vuelto esencial para interpretar las imágenes ecocardiográficas, valorar los resultados de tratamientos intervencionistas y abordar la etiología de estas patologías.
En años recientes, el concepto preformista que tradicionalmente se aplicaba al desarrollo cardíaco ha sido modificado. Se ha descubierto la contribución de poblaciones celulares previamente no consideradas cardiogénicas, como las células de la cresta neural, fundamentales para la separación de los conductos pulmonar y aórtico, y las células del cuerpo proepicárdico, implicadas en el desarrollo de los vasos coronarios.
En corazones con cardiopatías congénitas, frecuentemente se observan discrepancias entre la ubicación de las cavidades, sus relaciones y conexiones. Para facilitar el análisis anatómico y el diagnóstico, se ha adoptado la práctica de designar las cavidades por sus características morfológicas, independientemente de sus relaciones espaciales. El corazón se ha subdividido en tres segmentos: auricular, ventricular y arterial. Además, se ha señalado que los ventrículos constan de tres regiones anatómicas bien definidas: la cámara de entrada, la región trabeculada y la cámara de salida, cada una con un origen embrionario distinto.
La información sobre el desarrollo normal del corazón humano a menudo se basa en el análisis de productos de abortos espontáneos, lo que puede introducir sesgos. A diferencia de los modelos animales como el pollo, donde es posible rastrear estructuras específicas marcadas in vivo, el estudio dinámico en humanos es limitado. Por ello, esta revisión integra hallazgos del embrión de pollo, recientemente validados en modelos mamíferos como la rata, con el conocimiento existente en humanos. Se detalla la cronología de aparición de los primordios, sus cambios hasta el inicio de la tabicación, y se correlaciona el proceso con el origen de cardiopatías congénitas y la participación de genes específicos. Los eventos se describen según la cronología del desarrollo humano propuesta por Streeter, dividida en Horizontes o estadios.
La cardiogénesis, aunque un proceso secuencial e ininterrumpido, se ha dividido para su estudio en dos fases principales: premorfogenética y morfogenética.
I. Fase Premorfogenética de la Cardiogénesis
El sistema circulatorio es vital para la embriogénesis, proveyendo nutrientes y oxígeno, y eliminando desechos. El corazón, único órgano que inicia su función tempranamente, completa su morfogénesis en un período relativamente corto, entre la tercera y sexta semanas de gestación en humanos. Durante la fase premorfogenética, no existe una estructura cardíaca definida, sino células que gradualmente se determinan para formar miocardio.
En etapas tempranas, como en la blástula de pollo (equivalente a un embrión humano de 7 ± 1 día de gestación), se han detectado dos preáreas cardiogénicas en el epiblasto, a cada lado de la línea primitiva, cuyas células inician su especificación a miocardio. Durante la gastrulación (15 ± 1 día), estas células migran a través de la línea primitiva hasta el mesodermo, formando dos áreas cardiogénicas ovaladas a cada lado de la línea primitiva. En esta etapa, las células ya están especificadas y determinadas para formar miocardio y endocardio, incluso en cultivo in vitro.
Posteriormente, en la gástrula tardía (18 ± 1 día), las células cardiogénicas migran en sentido cefalomedial, formando la placa cardiogénica en forma de herradura en el extremo cefálico de la placa neural. Esta placa se desplaza caudalmente. Alrededor del día 19, el plegamiento cefálico del embrión forma el pliegue cefálico, y el mesodermo se divide en somatopleura y esplacnopleura. Las células cardiogénicas se encuentran en la esplacnopleura, formando una creciente en herradura. Esta creciente consta de un plexo de filamentos endoteliales rodeados por miocardio, ambos derivados del mesodermo precardíaco. Estos cambios resultan en la formación de la pared ventral del intestino anterior y la colocación ventral de la creciente cardiogénica respecto al intestino.
Las células de la creciente cardiogénica comienzan a expresar genes característicos de miocardio como Nkx 2.5 y GATA4. La especificación del mesodermo en tejido cardiogénico depende de proteínas secretadas por el endodermo subyacente, como cerberus, BMP y FGF-8. Estas proteínas regulan la síntesis del factor de transcripción Nkx 2.5, considerado el gen maestro de la cardiogénesis, esencial para la expresión de MEF2 y GATA4, que controlan la transcripción de proteínas contráctiles del músculo cardíaco.
En el Horizonte IX (21 ± 1 día), el plexo mioendocárdico de la creciente cardiogénica se transforma en dos primordios cardíacos primitivos, cada uno con un tubo de endocardio cubierto por miocardio. Aún no hay epicardio. Al día siguiente (Horizonte X, 22 ± 1 día), estos primordios se fusionan ventromedialmente, formando el tubo cardíaco primitivo o tubo cardíaco recto, marcando el inicio de la fase morfogenética.
La creciente cardiogénica puede identificarse mediante inmunolocalización de RNAm para Nkx2.5, troponina C o miosina cardíaca. Sin embargo, no se han identificado genes específicos para regiones o cavidades del corazón definitivo. La traducción de las proteínas contráctiles del miocardio, aunque el RNAm está presente en embriones jóvenes, comienza con la formación del tubo cardíaco recto, indicando una segunda ronda de eventos de histodiferenciación.
II. Fase Morfogenética de la Cardiogénesis
Esta fase se subdivide en tres períodos: A. Corazón en tubo recto, B. Proceso de torsión y rotación del tubo cardíaco, y C. Inicio de la tabicación del corazón.
A. Corazón en Tubo Recto
Tradicionalmente, se consideraba que el corazón en tubo recto contenía todas las cavidades del órgano definitivo. Davis describió cuatro cavidades cardíacas primitivas: bulbo aórtico (arterias pulmonar y aorta), bulbus cordis (ventrículo derecho), ventrículo primitivo (ventrículo izquierdo) y atrios primitivos (atrios definitivos). Kramer añadió que el bulbus cordis constaba de dos primordios: el del ventrículo derecho y el de los tractos de salida ventriculares (cono).
Sin embargo, estudios en el embrión de pollo demostraron que el corazón se forma por la integración progresiva de seis segmentos cardíacos primitivos, cada uno originando una región anatómica específica de una cavidad definitiva, modificando el concepto preformista. El cono y el bulbo aórtico (tronco arterioso) se denominan ahora segmentos proximal (cono) y distal (tronco arterioso) del tracto de salida embrionario.
Las tres regiones de los ventrículos (cámara de entrada, región trabeculada y cámara de salida) tienen orígenes embrionarios distintos, lo que indica que los ventrículos son unidades funcionales anatómicas pero no embriológicas. El corazón en tubo recto, visible en el plano frontal, es un canal abierto dorsalmente. Consta de dos segmentos: el cefálico, primordio de la región trabeculada del ventrículo derecho anatómicamente, y el caudal, primordio de la región trabeculada del ventrículo izquierdo anatómicamente. Estos segmentos están separados por surcos interventriculares.
B. Proceso de Torsión y Rotación del Tubo Cardíaco
Los segmentos cardíacos primitivos, inicialmente en serie y con dirección caudo-cefálica, cambian de posición debido a la torsión y rotación del tubo cardíaco, adquiriendo la polaridad derecha-izquierda del órgano definitivo. Este proceso se divide en tres etapas: Asa en C, Asa en S y Asa avanzada.
Asa en C
Ocurre en el Horizonte XI (23 ± 1 día). El tubo cardíaco, inicialmente un canal, se pliega formando un asa en forma de C. La porción cefálica se curva ventral, caudal y hacia la derecha, mientras que la porción caudal (auricular) se curva dorsocranealmente y hacia la izquierda. La porción auricular, inicialmente fuera de la cavidad pericárdica, se incorpora a ella y se transforma en una aurícula común.
El bulbo arterial, estrecho excepto en su tercio proximal, contribuye a la formación del ventrículo izquierdo primitivo. El tercio proximal trabeculado del bulbo arterial se denomina ventrículo derecho primitivo. La porción conotruncal del tubo cardíaco se desplaza gradualmente a una posición más central debido a dilataciones transversales en la aurícula.
C. Inicio de la Tabicación del Corazón
La tabicación del corazón es un proceso complejo que separa las cavidades y los grandes vasos. Incluye la tabicación auricular, ventricular, del canal auriculoventricular y del tronco arterioso/cono.
Tabicación Auricular
A mediados de la cuarta semana, el futuro corazón recibe sangre de dos prolongaciones (izquierda y derecha), cada una recibiendo sangre de la vena vitelina, umbilical y cardinal. En el lado derecho, la vena umbilical se oblitera en la quinta semana. El septum primum crece desde las almohadillas endocárdicas, cerrando el ostium primum. La aurícula derecha aumenta de tamaño al incorporar la prolongación sinusal. Los defectos de tabicación auricular, como la comunicación interauricular (ostium secundum), resultan de una resorción excesiva del septum primum o desarrollo insuficiente del septum secundum. La ausencia de tabicación total puede resultar en un corazón trilocular biventricular.
Tabicación del Canal Auriculoventricular
Inicialmente, el canal auriculoventricular comunica con el ventrículo izquierdo primitivo y está separado del bulbo cardíaco por el reborde bulboventricular. Posteriormente, crece hacia la derecha para comunicarse con ambos ventrículos. Al final de la cuarta semana, se forman dos rebordes mesenquimáticos, las almohadillas endocárdicas auriculoventriculares superior e inferior, que se fusionan en la quinta semana, formando los orificios auriculoventriculares. Aparecen almohadillas auriculoventriculares laterales que formarán las válvulas mitral y tricúspide, y los músculos papilares. La falta de fusión de las almohadillas endocárdicas da lugar a un canal auriculoventricular.
Tabicación del Tronco Arterioso y del Cono Arterial
La división desigual del cono es el origen de la tetralogía de Fallot. Si los rebordes descienden en línea recta en lugar de espiral, se produce una transposición de los grandes vasos. Los genes GATA6 y el cofactor TFAP-2β se han relacionado con defectos del tracto de salida en la tetralogía de Fallot. La fusión parcial de las válvulas semilunares produce atresia valvular aórtica o pulmonar. La ausencia del ligando JAGGED-1 o la inhibición de la señalización NOTCH 1-4 se han asociado con defectos de formación de la aorta y su tracto de salida, observados también en el síndrome de Alagille.
La porción membranosa anteroposterior deriva de la almohadilla endocárdica. El sistema de conducción deriva del mesénquima cardiogénico. El corazón comienza a latir el día 23, inicialmente con el marcapasos en la porción caudal del tubo cardíaco izquierdo. Posteriormente, esta función la asume el seno venoso, y al incorporarse a la aurícula derecha, el tejido de marcapasos se localiza cerca de la desembocadura de la cava superior, formando el nodo sinoauricular. El nodo auriculoventricular y el haz de His derivan de la pared izquierda del seno venoso y de las células del canal auriculoventricular.
Desarrollo del Sistema Vascular
Entre la cuarta y quinta semanas de desarrollo, se forman los arcos faríngeos, cada uno asociado a un nervio craneano y una arteria. Estas arterias nacen del saco aórtico y forman los arcos aórticos. El tercer arco aórtico da origen a la carótida primitiva y la primera porción de la carótida interna. Del sexto arco nace una rama hacia el esbozo pulmonar, formando el segmento proximal de la arteria pulmonar derecha y el conducto arterioso.
Existen teorías sobre la alteración embriológica que causa la coartación y la hipoplasia del arco aórtico. La teoría hemodinámica la explica por alteraciones del flujo sanguíneo fetal, mientras que la teoría embriogénica la atribuye a un desarrollo anormal del segmento derivado del cuarto arco faríngeo izquierdo.
✅ EMBRIOLOGÍA CARDIOVASCULAR 💉🧡
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