Kernícterus en Neonatos: Prevención y Manejo de la Hiperbilirrubinemia

¿Qué es la Ictericia Neonatal y el Kernícterus?

La ictericia neonatal, definida como la coloración amarillenta de la piel y las mucosas, es un síntoma muy común que afecta a más de la mitad de los recién nacidos en la primera semana de vida, aproximadamente al 60% de los neonatos sanos. Esta coloración se debe al depósito de bilirrubina (Bb), y la coloración amarilla de la parte blanca de los ojos se denomina ictericia escleral.

La ictericia está causada por una acumulación de bilirrubina en la sangre, condición conocida como hiperbilirrubinemia. La bilirrubina es una sustancia amarilla que se forma cuando la hemoglobina, la parte de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno, se descompone como parte del proceso normal de reciclaje de glóbulos rojos viejos o deteriorados. El porcentaje mayor de bilirrubina proviene de la degradación del grupo hemo (80%).

La bilirrubina circula en la sangre como fracción indirecta/no conjugada (insoluble), libre o unida a albúmina, hasta su llegada al hígado. Allí, sufre un proceso de conjugación a bilirrubina directa/conjugada (soluble), siendo así captada por los lisosomas y el aparato de Golgi y excretada al intestino delgado desde la vesícula biliar. Las bacterias intestinales juegan un importante papel en la transformación a urobilinógeno y estercobilinógeno, modo en el cual se excreta en heces. Una parte de la bilirrubina vuelve al hígado mediante recirculación enterohepática.

Durante la primera semana de vida, la mayoría de los recién nacidos desarrollan cierta hiperbilirrubinemia no conjugada que causa ictericia, resolviéndose normalmente en una o dos semanas. Esta se conoce como hiperbilirrubinemia fisiológica y se produce por dos razones: los glóbulos rojos de los recién nacidos se descomponen más rápido que los de los lactantes mayores, lo que aumenta la producción de bilirrubina; y el hígado del recién nacido es inmaduro y no puede procesar y excretar la bilirrubina con la misma eficacia que el hígado de los niños mayores. La ictericia que aparece en las primeras 24 horas después del nacimiento puede deberse a un trastorno grave.

La ictericia es aún más común entre los lactantes prematuros porque su hígado, sus patrones de alimentación y defecación, y la forma en que su cuerpo procesa los glóbulos rojos no están completamente maduros. Los recién nacidos que han nacido demasiado temprano son más propensos a presentar ictericia que los bebés a término.

Mecanismos de la Toxicidad por Bilirrubina

La consecuencia más grave de las concentraciones elevadas de bilirrubina no conjugada es la encefalopatía por bilirrubina, también conocida como kernícterus. El kernícterus se refiere a los efectos tóxicos de la bilirrubina en el cerebro, que se producen cuando esta sustancia se acumula y comienza a tener efectos dañinos en el encéfalo. Se define el kernícterus como el depósito patológico de bilirrubina en el cerebro, afectando especialmente a los ganglios de la base (núcleo pálido), núcleos de pares craneales, núcleos cerebelosos, hipocampo y neuronas del asta anterior de la médula.

No existe un nivel de bilirrubina exacto que condicione la aparición de estas patologías, aunque cifras superiores a 25-27 mg/dL tienen un mayor riesgo. La bilirrubina libre interactúa con citoquinas inflamatorias y es la responsable del daño neuronal y de las células de la glía en el sistema nervioso central. La neurotoxicidad inducida por la bilirrubina depende de una compleja interacción entre el nivel y el tiempo de exposición del SNC a la bilirrubina libre, y de las características de la inmunidad innata del SNC inmaduro del neonato.

La fracción libre de la bilirrubina es la que ejerce el efecto tóxico. Por tanto, la concentración de albúmina en el neonato, así como los desplazamientos de su sitio de unión a la bilirrubina, juegan un papel muy importante en la fisiopatología de la lesión neurológica. Hay drogas que la desplazan de esta unión, como la furosemida, vancomicina, cefotaxima (un antibiótico) y fenobarbital, entre otras. Esto puede aumentar la fracción de bilirrubina libre y, por ende, el riesgo de neurotoxicidad. La afinidad y la capacidad de unión de la bilirrubina a la albúmina es inestable en los recién nacidos, sobre todo en prematuros y en situaciones de acidosis.

La bilirrubina se adhiere a la membrana celular de la neurona, produciendo cambios a nivel de las mitocondrias, estrés oxidativo, falla energética y apoptosis celular. Los mediadores químicos y transportadores en la barrera hematoencefálica juegan un papel importante en el ingreso del pigmento en las células del sistema nervioso central. En cultivos de células, la bilirrubina impide la arborización neuronal e induce la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de la microglía y los astrocitos. Tanto el efecto neuroprotector como el neurotóxico de la bilirrubina, al parecer, dependen de su concentración en los tejidos: en escasa concentración puede beneficiar y presentar protección contra algunas enfermedades crónicas, mientras que en concentraciones elevadas produce daño tisular.

Causas de Ictericia en Recién Nacidos

La ictericia neonatal puede tener diversas causas, algunas de las más frecuentes incluyen:

• Hiperbilirrubinemia fisiológica: Es la causa más común y se debe a la inmadurez del hígado del recién nacido y una mayor producción de bilirrubina.
• Ictericia por lactancia: Aparece en algunos recién nacidos amamantados durante los primeros días de vida y se resuelve en la primera semana. Se presenta cuando no consumen suficiente leche materna, lo que lleva a menos evacuaciones y, por lo tanto, a la eliminación de menos bilirrubina.
• Ictericia por la leche materna: Se diferencia de la ictericia por lactancia en que sucede hacia el final de la primera semana de vida y puede persistir durante varios meses. Está causada por sustancias en la leche que interfieren con la capacidad del recién nacido para procesar y excretar bilirrubina.
• Degradación excesiva de glóbulos rojos (hemólisis): Puede sobrecargar el hígado con más bilirrubina de la que puede procesar. Las causas incluyen trastornos inmunitarios (incompatibilidad Rh o ABO) y trastornos no inmunitarios (deficiencia de G6PD, alfa-talasemias, anemia drepanocítica). Hematomas por lesiones durante el parto o exceso de sangre de la placenta en bebés de madres diabéticas también pueden causar ictericia.
• Infecciones: Infecciones graves como sepsis, infecciones del tracto urinario (IVU), o infecciones congénitas (toxoplasmosis, citomegalovirus, herpes simple, rubéola) pueden causar ictericia, ya sea por colestasis o hemólisis.
• Trastornos hereditarios: Como la fibrosis quística, el síndrome de Dubin-Johnson, el síndrome de Rotor, el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert.
• Obstrucción del flujo de bilis desde el hígado: Causada por defectos congénitos (atresia biliar) o daño hepático (fibrosis quística).
• Hipotiroidismo o hipopituitarismo: Una glándula tiroidea o pituitaria hipofuncionante puede alterar el procesamiento de la bilirrubina.

Manifestaciones Clínicas del Kernícterus

La encefalopatía por bilirrubina puede presentarse con un cuadro agudo o progresar a una forma crónica. La manifestación inmediata es la encefalopatía bilirrubínica aguda (EBA), que puede manifestarse como letargo, irritabilidad, tono muscular anormal o contracciones musculares, mala alimentación, llanto agudo y a veces convulsiones. La encefalopatía aguda por bilirrubina es potencialmente reversible si se trata rápidamente.

Si no se trata, la EBA conduce a la encefalopatía crónica por bilirrubina, también llamada kernícterus, que es una lesión cerebral y un daño cerebral permanente debido a la acumulación de bilirrubina en el cerebro. Los efectos a largo plazo pueden incluir: parálisis cerebral atetoide, disfunción auditiva (el nervio auditivo es el más sensible a los efectos tóxicos de la bilirrubina), displasia ónico-dental, parálisis de la mirada hacia arriba y, con menor frecuencia, retraso intelectual. También se han descrito disfunciones neurológicas mínimas atribuidas a la bilirrubina, con afectación mínima del SNC.

Los signos y síntomas de kernícterus y otras afectaciones neurológicas crónicas llevan un tiempo para manifestarse, generalmente mucho después del periodo neonatal. El riesgo es mayor en recién nacidos prematuros, en aquellos que están gravemente enfermos, o a los que se les han administrado ciertos medicamentos. Aunque en la actualidad es muy poco frecuente, el kernícterus todavía ocurre, pero casi siempre se puede prevenir mediante el diagnóstico precoz y el tratamiento de la hiperbilirrubinemia. Una vez se ha producido la lesión cerebral, no existe tratamiento para revertirla.

Diagnóstico y Evaluación del Riesgo

La detección e intervención tempranas son cruciales para mejorar significativamente los resultados. Los profesionales de la salud recopilan una historia clínica detallada, incluyendo información sobre el nacimiento del bebé, sus patrones de alimentación y cualquier signo de ictericia. La búsqueda de signos y síntomas de la afectación neurológica se debe realizar en todos los neonatos hospitalizados con hiperbilirrubinemia severa.

Signos de Alarma y Cuándo Acudir al Médico

En los recién nacidos, los siguientes síntomas son motivo de preocupación:

• Ictericia que aparece durante el primer día de vida o por primera vez en recién nacidos de más de 2 semanas de edad.
• Letargo, mala alimentación, irritabilidad y dificultad para respirar.
• Fiebre.
• Concentraciones de bilirrubina demasiado elevadas o que aumentan rápidamente.
• Reducción o bloqueo del flujo de bilis (heces pálidas y sin el color amarillo-dorado normal).

Los recién nacidos que presentan signos de alarma deben ser explorados inmediatamente por un médico. Si el recién nacido es dado de alta en las 24 horas posteriores al nacimiento, se debe programar una visita de control al cabo de 2 días del alta como máximo para medir la concentración de bilirrubina. Una vez en casa, si los padres aprecian que la piel o el blanco del ojo de su recién nacido adquieren un color amarillo, deben ponerse en contacto inmediatamente con su médico.

Pruebas Diagnósticas

Se miden las concentraciones de bilirrubina para confirmar el diagnóstico de ictericia y determinar si la bilirrubina elevada es conjugada o no conjugada. Esta concentración se puede medir en una muestra de sangre o mediante el uso de un bilirrubinómetro transcutáneo, que es barato y útil para el cribado, especialmente en recién nacidos que precisan control analítico con Bb sérica menor de 14,6 mg/dL. Su medición no es valorable en los recién nacidos menores de 35 semanas y se ve afectada por la raza y el peso al nacimiento.

Si el nivel de bilirrubina es alto, se realizan otros análisis de sangre, incluyendo:

• Hematocrito o hemograma.
• Examen de una muestra de sangre al microscopio para detectar signos de degradación de glóbulos rojos.
• Cifra de reticulocitos.
• Prueba de Coombs directa (verifica la existencia de ciertos anticuerpos unidos a los glóbulos rojos).
• Medición de los diferentes tipos de bilirrubina.
• Grupo sanguíneo y factor Rh del recién nacido y de la madre.
• Estudio de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) si hay riesgo.
• Estudios para descartar infecciones o problemas hepáticos.

En el año 2004, la Academia Americana de Pediatría (AAP) estableció nomogramas predictivos de bilirrubinemia basados en la Bb sérica según las horas de vida en recién nacidos ≥ 35 semanas de edad gestacional. Estos nomogramas, junto con factores de riesgo como lactancia materna exclusiva, edad gestacional < 38 semanas, ictericia significativa en hijo previo y presencia de ictericia al alta, ayudan en la valoración de cada caso.

El diagnóstico de kernícterus se realiza por los antecedentes, manifestaciones clínicas y los estudios de imágenes, principalmente la resonancia magnética nuclear cerebral (RMN), que permite visualizar lesiones a nivel del globo pálido, tálamo y núcleos subtalámicos.

Opciones de Tratamiento para Prevenir el Kernícterus

El objetivo principal del tratamiento de la hiperbilirrubinemia es reducir los niveles de bilirrubina y prevenir el daño cerebral. La mayoría de las veces, la ictericia fisiológica no requiere tratamiento y desaparece en un plazo de una semana.

Para los recién nacidos con ictericia, es fundamental asegurar una ingesta adecuada de líquidos, generalmente mediante alimentación frecuente (hasta 12 veces al día con leche materna o fórmula) para estimular las deposiciones y eliminar la bilirrubina a través de las heces. En casos poco frecuentes, el bebé puede recibir líquidos extra por vía intravenosa (IV).

Fototerapia

La fototerapia (FT) es el tratamiento más común y efectivo para la hiperbilirrubinemia. Su mecanismo de acción se produce por isomerización estructural, debido al efecto de la absorción de la luz por parte de la bilirrubina y su transformación a lumirrubina, con su posterior excreción. Es una reacción irreversible que ocurre en el espacio extravascular de la piel y se relaciona con la dosis de fototerapia.

Existen diferentes tipos de lámparas utilizadas en fototerapia:

• Lámparas halógenas: Producen una mayor irradiación central con una menor irradiación en la periferia.
• Lámparas fluorescentes: La luz más efectiva es la luz especial azul.
• Lámparas LED: Son las lámparas de más reciente aparición y tienen la ventaja de permitir atenuar o aumentar la intensidad de la irradiación empleando un solo equipo. Además, dispositivos con mallas de luz LED permiten el manejo de la ictericia evitando la separación de madres y recién nacidos, lo que favorece el apego y la lactancia materna.

La máxima eficacia de la fototerapia (descenso más rápido de la bilirrubina sérica) se obtiene con la fototerapia intensiva, en la cual se alcanzan valores superiores a 30 μW/cm²/nm en la longitud de onda de 460-490 nm. En la fototerapia simple, el rango se sitúa entre 6-12 μW/cm²/nm. Durante la fototerapia, es crucial vigilar el estado de hidratación del bebé, ya que las pérdidas insensibles se incrementan. La fototerapia solo debe interrumpirse durante las tomas y visitas de los padres para mantener el contacto y la lactancia materna.

Exanguinotransfusión

En los casos más graves de ictericia, especialmente cuando los niveles de bilirrubina son extremadamente altos y la fototerapia no es suficiente, puede ser necesaria una exanguinotransfusión (EXT). Este procedimiento elimina la bilirrubina de la sangre antes de que pase al espacio extravascular, elimina anticuerpos hemolíticos de la sangre y permite corregir la anemia. Existen nomogramas específicos para su indicación.

El volumen de intercambio será de dos veces la volemia (2 x 80 ml x kg). El tipo de sangre a utilizar dependerá de la etiología hemolítica o no de la ictericia y de la urgencia de uso. Tras la exanguinotransfusión, se debe mantener la fototerapia y controlar la bilirrubina cada 4 horas.

Inmunoglobulina Intravenosa

Aplicar inmunoglobulina por vía intravenosa a los bebés con ictericia severa también puede ser muy efectivo para reducir los niveles de bilirrubina, especialmente en casos de enfermedad hemolítica por isoinmunización Rh o ABO.

Prevención y Epidemiología Actual

En los países desarrollados, a principios del siglo XX, la principal causa de hiperbilirrubinemia severa y kernícterus era la enfermedad hemolítica por isoinmunización. Con la implementación del diagnóstico prenatal, de medidas preventivas y la utilización de la luminoterapia y la exanguinotransfusión, los casos de encefalopatía bilirrubínica en recién nacidos de término y casi término se redujeron considerablemente. El riesgo de ictericia grave a menudo puede reducirse alimentando a los bebés al menos de 8 a 12 veces al día durante los primeros días e identificando cuidadosamente a los bebés en mayor riesgo.

A pesar de todas las guías de prevención y tratamiento de la hiperbilirrubinemia severa, publicadas y validadas, la encefalopatía bilirrubínica sigue afectando a numerosos recién nacidos, principalmente en países en vías de desarrollo. La incidencia es muy difícil de conocer con precisión porque no es una patología de reporte obligatorio, pero se estima entre 1,7 y 30 por 1000 nacidos vivos en países desarrollados, siendo mucho mayor en países en vías de desarrollo.

La AAP, en las guías de manejo publicadas en 2004, sugirió como medida preventiva el control de los niveles de bilirrubina a todos los recién nacidos al alta y utilizar el nomograma propuesto por Bhutani y colaboradores, que predice el riesgo (bajo, intermedio, alto) de tener hiperbilirrubinemia severa. En todas las guías se incluye la búsqueda y reconocimiento de los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia severa, búsqueda de ictericia durante la estadía hospitalaria y a las 48 horas del alta, e incentivo de la lactancia materna para asegurar una adecuada hidratación y alimentación.

El monitoreo cuidadoso de todos los bebés durante los primeros 5 días de vida puede prevenir la mayoría de las complicaciones de la ictericia. Esto incluye contemplar el riesgo de ictericia de un bebé, verificar el nivel de bilirrubina alrededor del primer día, y programar al menos una consulta de control la primera semana de vida para los bebés que salen del hospital en 72 horas.

Aunque la ictericia afecta a más de la mitad de los neonatos en la primera semana de vida, solo un grupo de ellos puede desarrollar hiperbilirrubinemia severa y estar en riesgo de desarrollar encefalopatía bilirrubínica. Se desconoce cuál es el umbral de bilirrubina para producir daño neurológico. No obstante, el tratamiento de la hiperbilirrubinemia severa basado solo en el nivel de bilirrubina tiene un valor limitado para prevenir daño neurológico, porque existen otros factores biológicos implicados en la patogenia.

Caso Clínico Ilustrativo

Un recién nacido pretérmino de 36 semanas de edad gestacional, con un peso al nacimiento de 2.300 gramos, presentó una pérdida ponderal del 10% con lactancia materna exclusiva durante su estancia en planta de maternidad. A las 48 horas de vida, se objetivó ictericia cutánea. La medición con bilirrubinómetro transcutáneo mostró una cifra de 10 mg/dL. En revisión posterior, se repitió la medición transcutánea de bilirrubina de 15 mg/dL, comprobándose una medición sérica de 16,2 mg/dL (bilirrubina directa de 0 mg/dL).

Ante estos hallazgos y la valoración de la cifra de bilirrubina según los nomogramas de la AAP, se decidió su ingreso para fototerapia simple en planta de neonatología y vigilancia de enganche y realización de tomas. En control analítico a las 6 horas de inicio de tratamiento, se observó un descenso de las cifras de bilirrubina a 11 mg/dL, permitiendo la retirada de la fototerapia a las 12 horas de ingreso, con control posterior dentro de la normalidad. Este caso ilustra la importancia de la detección temprana y el tratamiento oportuno para evitar complicaciones graves como el kernícterus.

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