Aloinmunización Eritrocitaria Fetal: Diagnóstico, Manejo y Prevención

Introducción a la Aloinmunización Eritrocitaria Fetal

La incompatibilidad eritrocitaria feto-materna se define como la presencia de uno o más antígenos en los hematíes fetales que no están presentes en los maternos. Esta situación, en respuesta a un contacto previo con el antígeno, puede desencadenar una aloinmunización de la gestante. La aloinmunización de eritrocitos durante el embarazo puede causar anemia fetal con consecuencias potencialmente mortales.

La Enfermedad Hemolítica Perinatal (EHP) consiste en el desarrollo de una anemia fetal y neonatal secundaria a un fenómeno de hemólisis de origen inmunológico. Si bien la EHP se caracteriza por producir un cuadro de anemia hemolítica e hiperbilirrubinemia, tiene un amplio espectro de presentación que puede oscilar desde un cuadro subclínico hasta hidrops y muerte fetal intrauterina.

El grupo antigénico que con mayor frecuencia se encuentra implicado en la formación de anticuerpos (Ac) maternos es el Rhesus (Rh) que comprende los antígenos (Ag) D, C, c, E y e. Asimismo, los Ac que causan anemia severa con más frecuencia son los anti-D, anti-c y anti-Kell. El resto de Ag son causa poco frecuente de isoinmunización y de anemia fetal. En general, los anticuerpos antieritrocitarios distintos a los anticuerpos naturales del sistema ABO son llamados anticuerpos irregulares y pueden ser detectados mediante el test de Coombs indirecto.

Fisiopatología de la Aloinmunización

La aloinmunización materna D, a veces denominada isoinmunización, se produce cuando una paciente embarazada con grupo sanguíneo Rh negativo se expone a sangre Rh positivo y desarrolla anticuerpos contra el antígeno del factor Rh. La sensibilización materna puede producirse cuando el feto es Rh positivo, ya sea durante el embarazo o durante el parto, que es cuando es más probable que se produzca una hemorragia feto-materna.

Luego, en embarazos posteriores con un feto Rh positivo, los anticuerpos anti-D maternos pueden atravesar la placenta y atacar a los glóbulos rojos del feto, provocando anemia fetal. Los casos graves pueden provocar hidropesía fetal y muerte.

Si los anticuerpos Rh atraviesan la placenta hasta el feto, pueden destruir parte de sus glóbulos rojos. Esta destrucción es la enfermedad hemolítica del feto (eritroblastosis fetal) o del recién nacido (eritroblastosis neonatal). Si los glóbulos rojos se destruyen más deprisa de lo que el feto produce los nuevos, puede sufrir anemia (tienen muy pocos glóbulos rojos). Una anemia grave puede provocar la muerte del feto.

Cuando se destruyen los glóbulos rojos (eritrocitos), se produce un pigmento amarillo llamado bilirrubina. Cuando se destruyen muchos glóbulos rojos, la bilirrubina se puede acumular dentro de la piel y otros tejidos. Como resultado, la piel y la parte blanca de los ojos del recién nacido pueden aparecer de color amarillo (ictericia). En los casos graves, el cerebro puede dañarse, lo que se conoce como kernícterus, encefalopatía bilirrubínica o ictericia nuclear.

Tipos de Aloinmunización y su Incidencia

La prevalencia de anticuerpos maternos contra antígenos fetales es variable entre las distintas poblaciones. Diversos estudios muestran un 1,2% de mujeres embarazadas aloinmunizadas, correspondiendo un tercio de los casos a anticuerpos contra antígenos capaces de provocar EHP.

Aloinmunización Rh(D)

La aloinmunización Rh(D) es una enfermedad poco frecuente hoy en día debido a la introducción de las inmunoglobulinas Rh(D) hace varias décadas. Sin embargo, cuando un feto se ve afectado por esta enfermedad, los riesgos de morbimortalidad son altos.

Aloinmunización anti-E

A pesar de ser la aloinmunización anti-E una causa frecuente de aloinmunización por anticuerpos irregulares, menos del 3% se asocia con anemia hemolítica que requiera tratamiento en el feto o en el recién nacido. Aunque típicamente los títulos de anticuerpos entre 1:8 y 1:32 de anti-E se han asociado con alto riesgo de desarrollar una EHP e hidrops fetal, cada vez es más evidente la pobre relación que tiene la titulación de anticuerpos en la predicción del cuadro clínico y su severidad. Se ha observado que a titulaciones mayores de 1:16, sólo aparece clínica en el 4% de los casos, y raramente son EHP severas.

Diagnóstico de la Aloinmunización Eritrocitaria Fetal

Evaluación Materna

La visita prenatal inicial es una oportunidad ideal para evaluar el riesgo de la paciente y proporcionar educación sobre la sensibilización. Se trata de un análisis de sangre rutinario para todas las pacientes en la visita prenatal inicial y en el momento del ingreso para el parto, para determinar su tipo de sangre (ABO y RhD) y si tienen anticuerpos Rh u otros anticuerpos contra los glóbulos rojos. Para las pacientes Rh negativas, la prueba de detección de anticuerpos también se repite a las 28 semanas de embarazo. No obstante, si una paciente presenta riesgo de sensibilización en otros momentos de la gestación, se debe repetir el cribado de anticuerpos si la paciente es Rh negativo o si se desconoce su grupo sanguíneo.

Conocer el grupo sanguíneo paterno también puede ser útil porque los pacientes Rh negativo no corren riesgo de aloinmunización Rh D cuando la paternidad es segura y el grupo sanguíneo paterno es Rh negativo. Si el padre tiene sangre Rh positiva, los médicos periódicamente miden la concentración de anticuerpos Rh en la sangre de la madre. Si dicha concentración alcanza determinado nivel, el riesgo de anemia en el feto aumenta.

Evaluación Fetal

El conocimiento del estado antigénico fetal se considera una pieza clave para la optimización del manejo y diagnóstico de embarazadas aloinmunizadas, ya que si el feto resulta negativo, no hay riesgo de desarrollar una EHP. En la actualidad, se está considerando el análisis de ADN fetal libre en sangre materna como el método más adecuado para determinar el genotipo sanguíneo fetal. Este test no invasivo ya está disponible para el Ag RhD, pero no siempre para otros anticuerpos irregulares.

En cuanto a la anemia fetal que se produce en el contexto de una EHP, la medición ecográfica de la velocidad en la circulación sanguínea fetal se ha convertido en la mejor forma de diagnosticarla. Se produce un aumento de velocidad, secundaria a la disminución de la concentración sanguínea y al aumento del gasto cardíaco fetal por la anemia. La medición mediante Doppler del valor de velocidad pico sistólica de la arteria cerebral media (ACM) es el mejor parámetro ultrasonográfico para el diagnóstico de anemia fetal. Estos valores han demostrado una correlación adecuada con los niveles de hemoglobina en el diagnóstico de la anemia fetal en pacientes isoinmunizadas, siendo la herramienta de elección en este tipo de pacientes. La anemia fetal se confirma con una velocidad pico sistólica mayor a 1,5 MoM de este parámetro. Las mediciones de la velocidad pico sistólica de la ACM pueden iniciarse a las 16-18 semanas de gestación y deben repetirse periódicamente con una frecuencia de 1-2 semanas, hasta el fin de la gestación.

Manejo Prenatal de la Aloinmunización

Actualmente, el tratamiento estándar incluye la monitorización de los niveles de anticuerpos conjuntamente con la evaluación mediante ecografía del bienestar fetal, y la administración de transfusión intrauterina cuando se diagnostica la anemia fetal.

Transfusiones Intrauterinas

Si se diagnostica anemia en el feto, se le practica una transfusión de sangre antes del nacimiento por parte de un especialista en un centro especializado en embarazos de alto riesgo. Muy a menudo, la transfusión se administra a través de una aguja insertada en una vena del cordón umbilical (transfusión intravascular). Por lo general, se realizan más transfusiones hasta las 32 a 35 semanas de embarazo, y el ritmo exacto de las transfusiones depende de la gravedad de la anemia y la edad del feto. A pesar de que la transfusión intravascular es el estándar, las transfusiones intraperitoneales pueden ser exitosas cuando el abordaje intravascular no es posible, incluso en presencia de un feto hidrópico severamente afectado.

Lamentablemente, la transfusión intrauterina presenta riesgos significativos debido a la invasividad inherente y los riesgos relacionados con el procedimiento, incluido un riesgo de muerte perinatal.

Terapias Adyuvantes Maternas

Existen dos terapias supresoras que han demostrado ser efectivas en reducir los niveles maternos de anticuerpos: la plasmaféresis y la administración intravenosa de inmunoglobulinas (IVIG).

• Plasmaféresis: El intercambio plasmático intensivo se ha asociado a una reducción de la hemólisis fetal y puede prevenir la esperada elevación de los niveles de anti-D a medida que el embarazo progresa. Aunque puede reducir los niveles de aloanticuerpos hasta en un 75%, los niveles tienden a rebotar. La recomendación es restringir su uso a fetos de menos de 26 semanas para así prolongar el embarazo y permitir que procedimientos más confiables como las transfusiones intrauterinas sean más fáciles de realizar.
• Inmunoglobulinas Intravenosas (IVIG): El uso de inmunoglobulinas es más fácil y tiene menos complicaciones. Reduce los niveles de aloanticuerpos maternos como resultado de la retroalimentación negativa producida por los niveles circulantes totales de IgG y reduce la destrucción de glóbulos rojos al generar un bloque reticuloendotelial. Esta terapia mejora los resultados perinatales y puede reducir los niveles de anticuerpos a casi un 50%.

La inmunoglobulina intravenosa se propuso como una forma alternativa de tratamiento, con la ventaja de ser menos invasiva. Sin embargo, no se dispone de ninguna información a partir de ensayos aleatorios para indicar si el uso prenatal de inmunoglobulina intravenosa es efectivo en el tratamiento de la aloinmunización de eritrocitos fetales.

Manejo Neonatal de la Enfermedad Hemolítica Perinatal

Aunque no se haya documentado anemia en el periodo fetal, el recién nacido sigue siendo de alto riesgo para la presentación de clínica compatible con enfermedad hemolítica en el periodo postnatal. El manejo se basa en una vigilancia estricta. La evaluación de la historia perinatal es el primer paso a considerar por parte del pediatra.

Evaluación al Nacimiento

Tras estabilizar al niño en el paritorio debe hacerse una valoración clínica del grado de hidrops, palidez mucocutánea, hepatoesplenomegalia, púrpura y adaptación cardiopulmonar. En sangre del cordón se deberán realizar:

• Grupo sanguíneo y Rh.
• Test de Coombs directo.
• Hemoglobina y hematocrito.
• Bilirrubina, proteínas totales y albúmina.

Medidas Terapéuticas

De acuerdo con los hallazgos clínicos y analíticos se podrá optar por diferentes medidas terapéuticas:

• Fototerapia: Consiste en la exposición del recién nacido a luz específica. El mecanismo de acción se produce por isomerización estructural, debido al efecto de la absorción de la luz por parte de la bilirrubina y su transformación a lumibilirrubina con su posterior excreción. Es una reacción irreversible que ocurre en el espacio extravascular de la piel y se relaciona con la dosis de fototerapia. Existen distintos tipos de fototerapia; inicialmente se indica la fototerapia simple o intensiva, reservando la fototerapia doble en el caso de incremento sérico > 0,5 mg/dL/hora de la cifra de bilirrubina o fracaso en la reducción de la cifra de bilirrubina a las seis horas de inicio.
• Exanguinotransfusión (ET): Consiste en extraer uno o dos volúmenes de sangre del recién nacido e intercambiarla por concentrado de hematíes fresco y plasma de un donante compatible. El objetivo al realizar este procedimiento es el descenso de la hemoglobina y la corrección de la anemia. No hay un umbral crítico de bilirrubina para indicar una ET, siendo necesario valorar antes de indicarla la edad gestacional y postnatal, la presencia de anemia, hemólisis, acidosis metabólica y patología acompañante. Este procedimiento se realiza cuando la hiperbilirrubinemia no se controla con fototerapia y es susceptible de producir toxicidad a nivel del sistema nervioso central.

Prevención de la Aloinmunización Rh(D)

Uno de los avances médicos más importantes del último siglo fue la introducción de la inmunoglobulina Rh(D) como agente profiláctico para la prevención de inmunización Rh. La administración habitual de inmunoglobulina anti-D en las embarazadas con un grupo sanguíneo Rhesus D negativo y ningún anticuerpo anti-D preexistente, es el método más efectivo.

Como medida de precaución, a las mujeres que tienen sangre Rh negativa se les administra una inyección de anticuerpos Rh en los siguientes momentos:

1. A las 28 semanas de embarazo (o a las 28 y 34 semanas).
2. Dentro de las 72 horas posteriores al parto de un bebé que tiene sangre Rh-positiva, incluso después de un aborto espontáneo o un aborto voluntario.
3. Después de cualquier tipo de sangrado vaginal durante el embarazo.
4. Después de una amniocentesis o de una biopsia de vellosidades coriónicas.
5. Tras traumatismos abdominales, extracción de vellosidades coriónicas, amniocentesis, cordocentesis y versión cefálica externa.

Dato de alto rendimiento: Una dosis de 300 microgramos de inmunoglobulina anti-D es suficiente para una hemorragia de hasta 30 mililitros de sangre entera fetal o 15 mililitros de glóbulos rojos fetales. A veces, cuando entran grandes cantidades de sangre del feto en el torrente sanguíneo de la mujer, se necesitan inyecciones adicionales. Este tratamiento funciona haciendo que el sistema inmunitario de la mujer sea menos capaz de reconocer el factor Rh en los glóbulos rojos (eritrocitos) de la sangre del bebé, que pueden haber entrado en el torrente sanguíneo de la mujer. Por lo tanto, el sistema inmunitario de la mujer no crea anticuerpos contra el factor Rh.

Se puede esperar que en un futuro muy próximo se generalice la genotipificación Rh D fetal mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre materna al principio del embarazo, lo que permitirá proponer una profilaxis a las mujeres que realmente presentan un riesgo de aloinmunización.

Consideraciones Especiales: Síndrome de Ballantyne

El síndrome de Ballantyne, descrito por primera vez por John W. Ballantyne en 1892, es una condición similar a la preeclampsia que se asocia al desarrollo de hidrops fetal y placentomegalia. Este riesgo es aún mayor cuando el feto desarrolla eritroblastosis fetal, que, en casos extremos, puede tener un efecto directo sobre la madre.

Aunque se asoció por primera vez con casos de aloinmunización Rh(D), se ha descrito con otras enfermedades. Las manifestaciones maternas incluyen retención hídrica, edema (incluido edema vulvar y de miembros inferiores) y elevación de la presión arterial, así como alteraciones en enzimas hepáticas, bilirrubinas y función renal. En estos casos, el nivel de hemoglobina/hematocrito materno puede mostrar hemodilución en lugar de hemoconcentración, algo también esperado en el síndrome de Ballantyne. Aun en la presencia de una seria complicación materna, como el síndrome de Ballantyne, el tratamiento de la aloinmunización no debe ser retrasado.

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